노바티스의 골수섬유증 치료제 Jakavi(INC424, 룩소리티닙)가 유럽위원회 승인을 받았다. Jakavi는 원발성 골수섬유증(만성 특발성 골수섬유증이라고도 함), 진성적혈구증가증 후 골수섬유증, 또는 본태성 혈소판증가증 후 골수섬유증 성인 환자의 증상과 질환 관련 비장비대증 치료를 위해 개발된 경구용 JAK 1 및 JAK 2 억제제이다.
런던 소재 가이즈 앤 세인트 토머스 NHS 위탁재단(Guy's and St. Thomas' NHS Foundation Trust), 가이즈 병원(Guy's Hospital) 소속 클레어 해리슨(Claire Harrison) 박사는 “이번 승인으로 그토록 기다려온 신약이 환자들의 삶을 크게 뒤바꿀 날이 한층 가까워졌다. Jakavi는 이상 조절되는 JAK 경로를 표적으로 작용하여 신속하고 지속적인 효과를 나타내므로 새로운 표준 치료로 자리매김할 것으로 기대된다.”고 말했다.
유럽위원회의 이번 승인은 자카비에 대한 COMFORT(COntrolled MyeloFibrosis Study with ORal JAK Inhibitor Therapy) 임상연구 결과를 근거로 이루어졌다.
골수섬유증은 생명을 위협하는 희귀 혈액암으로서, 골수부전 및 비장비대와 더불어 극도의 피로감, 야간 발한, 난치성 소양증(가려움증), 삶의 질 저하, 체중 감소와 같은 증상을 동반하여 심신을 쇠약하게 만들 뿐 아니라 생존 기간까지 단축시키는 것이 특징이다. 유럽에서는 연간 10만 명 당 약 0.75명이 이 병에 걸린다. 골수섬유증은 JAK 경로의 신호전달이 제대로 조절되지 않을 때 발생하는데, 이 경로는 혈구의 생성을 조절하므로 이 경로의 신호전달에 이상이 생기면 혈구 생성에 오류가 발생하고 골수에 상처가 생겨서 비장 비대와 기타 중증 합병증으로 이어진다.
Jakavi는 골수섬유증의 발병 기전을 직접적으로 표적하여 작용하기 때문에, JAK 돌연변이 상태, 질환 아형, (히드록시우레아를 포함한) 이전 치료 등 환자개개인의 상태나 여부와 상관 없이 일괄적으로 비장비대를 유의하게 감소시키고 증상을 개선한다.
노바티스 항암제사업부 어베 호페노트 (Hervé Hoppenot) 대표는 “유럽위원회의 이번 승인은 적절한 치료제가 없었던 질환의 치료문제가 해결된 중요한 전환점으로 볼 수 있다. 노바티스 사는 획기적인 희귀질환 치료제 개발의 고삐를 늦추지 않음과 동시에 Jakavi를 JAK 경로 이상조절과 관련된 다른 악성종양들에도 활용할 수 있는지 계속 연구해나갈 것”이라고 말했다.
골수섬유증 치료에 대한 Jakavi의 유효성과 안전성을 입증한 임상연구로는 중추적 제3상 임상연구 2건 COMFORT-I 연구와 COMFORT-II 연구가 대표적이다. JAK 1 및 JAK 2 신호전달 조절이상의 1차적인 결과 중 하나로 사이토카인 수치 상승으로 인한 만성 염증을 들 수 있는데, 이것이 골수섬유증과 같은 골수증식성 신생물 환자들의 이환과 사망에 기여하는 주 원인인 것으로 의심된다. 중추적 제3상 임상연구 1건에서는 Jakavi가 증상 악화와 비장비대를 역전시킴으로써 골수섬유증의 임상적 경과 흐름을 바꾸어 삶의 질을 개선함은 물론이고 잠재적으로 전반적 생존에도 영향을 주는 것으로 증명되었다.
COMFORT-I 연구는 309명의 환자 대상으로, 실시되었으며 제24주에 Jakavi 투여 환자의 41.9%에서 비장 크기가 베이스라인에 비해 35% (이는 촉진 상으로 피장 크기가 50% 감소한 것과 거의 같은 수준이다) 이상 감소한 반면 위약 군에서는 이런 환자가 0.7%에 불과한 것으로 나타났다(p<0.001). COMFORT-I 연구의 치료 제 52주 데이터를 분석했을 때는 Jakavi 투여 시 위약에 비해 전반적 생존의 혜택이 있는 것으로 확인되었다(위험비=0.50 [95% CI: 0.25, 0.98]).
가장 빈번하게 보고된 3등급 이상 이상반응은 혈액학적 이상반응이었다. 각 군의 환자 1명씩이 각각 혈소판 감소증 또는 빈혈 때문에 치료를 영구 중단하였다. Jakavi 군 또는 위약 군에서 어느 등급이든 가장 흔하게 발생한 비혈액학적 이상반응은 피로(25% vs 34%), 설사(23% vs 21%), 말초부종(19% vs 22%), 반상출혈(19% vs 9%)이었다. Jakavi 중단 1주 후에는 치료를 시작하기 전에 겪던 골수섬유증 증상이 재발하였으나, 치료 중단 때문에 나타난 증상들은 점차 약화되었다. COMFORT-I은 INC424(룩소리티닙) 라이선스 계약에 따라 여러 국가들의 협력 하에 인사이트(Incyte) 사에 의해 미국에서 수행된 연구이다.
COMFORT-II 연구는 219명 대상으로 실시되었으며, 제48주에 Jakavi 투여 환자의 28%에서 비장 부피가 35% 이상 감소한 반면 현존하는 최적의 치료(BAT) 군에서는 이런 환자가 0%에 불과했다(p<0.001). 경우에 따라 어느 시판 제제(단일요법 또는 병용요법)라도 BAT가 될 수 있기도 하고 그런 치료제가 전혀 없을 수도 있다. 2차 유효성평가기준으로서, 제24주에는 Jakavi 투여 환자의 32%에서 비장 부피가 35% 이상 감소한 데 비해 BAT 투여 군에서는 이런 환자가 0%였다(p<0.001). 또한, 각 평가 시점마다 BAT 군에 비해 Jakavi 군에서 골수섬유증 증상이 개선된 것으로 나타났다. 한편으로 Jakavi 투여 시 중등도의 독성이 관찰되었는데, 빈혈과 혈소판감소증의 빈도가 BAT 군에 비해 높았다. 두 치료군 모두에서 가장 빈번하게 보고된 중대한 이상반응(SAE)은 빈혈이었다(INC424, 5%; BAT, 4%). 어느 치료군에서든 환자의 5% 이상에서 보고된 SAE는 폐렴이 유일했다(INC424, 1%; BAT, 5%). 이러한 안전성 프로파일은 선행된 INC424 연구들의 결과와 일치한다.
Jakavi를 지속적으로 투여할 경우, 제48주에 전반적 삶의 질, 기능수행도, 그리고 식욕 저하, 호흡곤란, 피로, 불면증, 통증을 포함한 증상들이 BAT 투여 환자들에 비해 현저하면서 지속적으로 개선되는 것으로 확인되었다. Jakavi는 빈혈과 혈소판감소증의 빈도 증가를 나타냄으로써 BAT에 비해 중등도의 독성이 있는 것으로 나타났다. 두 치료군 모두에서 가장 빈번하게 보고된 SAE는 빈혈이었다(5%). 폐렴은 Jakavi 투여 환자의 1%에서 보고되었다.