영남대학교 의과대학 내과학교실 김경옥, 장병익
염증성장질환은 크게 크론병과 궤양성대장염으로 대표되는 만성적인 전신질환으로 아직까지 그 정확한 병인이 알려져 있지는 않지만 아마도 면역반응 조절이상과 관련이 있을 것으로 보고 있다.
최근에 이러한 염증성장질환의 병인에 대한 활발한 연구가 이루어지면서 크론병 및 궤양성대장염과 관련이 있는 시토카인이나 세포들이 하나 둘씩 밝혀지고 장내 염증과 관련된 특정 분자나 경로를 선택적으로 공격하는 수많은 생물학적 제제가 개발되었다. 염증성장질환의 병인을 고려하였을 때 이용될 수 있는 생물학적 제제는 크게 항 TNF 제제를 포함하는 염증성 시토카인 억제제, 항염증성 시토카인, 세포 부착 방해인자, T 세포 활성화 방해제제, 면역촉진제, 유전자 치료, mitogen-activated protein kinase (MAPK) 억제제 등 이 있다.
항 TNF 제제는 생물학적 제제 중 가장 먼저 염증성 장질환의 치료에 이용되기 시작하였다. 종류로는 infliximab, adalimumab, certolizumab pegol 등이 있으며, 이중 크론병에서는 infliximab과 adalimumab이, 궤양성대장염에서는 infliximab이 승인을 받고 이용되고 있다. Infliximab이 크론병의 치료에 이용되면서 염증성장질환의 치료 목표가 과거의 증상 조절에서 질병의 경과 변화로 바뀌었으며 더 나아가 완치를 꿈꿀 수 있게 되었다. 하지만 이러한 항 TNF 제제도 1/3의 환자에서는 반응이 없고, 항체 형성으로 인한 치료 반응 감소를 경험하게 되면서 다른 염증의 기전에 관심을 가지게 되어 그 결과 다양한 제제들이 치료에 시도되고 있다. 항 TNF 제제의 경험이 축적되면서 이에 대한 많은 연구 데이터들이 보고되고 많은 지식이 쌓이고 있지만 그 외 생물학적 제제는 아직까지 임상 연구단계에 있는 것들이 많다. 이에 이 논문에서는 항 TNF 제제 이후 개발된 몇 가지 기대되는 생물학적 제제, 유전자 치료 및 줄기세포 치료 등의 작용기전, 그리고 그 효과 및 단기 안정성 등에 대해 알아보고 이러한 치료와 관련된 대표적인 무작위 대조군 연구들을 소개하고자 한다.
서 론
Infliximab이 등장하면서 염증성장질환의 치료는 새로운 장을 열게 되었지만 항체 형성이나 반응 소실, 약제에 대한 불내성 등으로 치료를 중단할 수 밖에 없는 환자가 발생하게 되면서 새로운 항 TNF 제제나 다른 기전을 표적으로 하는 생물학적 제제에 관심을 갖게 되었다.
CD4+ T cell 시토카인 표적제제
1) Anti-interleukin (IL)-12/23 blocker
CD4＋ T 세포의 표현형에는 T-helper (Th)1, Th2, Th17 그리고 CD4＋ 조절세포가 있다. 크론병의 경우 Th1 표현형의 시토카인, 궤양성대장염에서는 Th2 표현형의 시토카인이 알려져 있으나 최근 크론병 환자에서 IL-23R에 대한 유전적 감수성이 증가되어 있다는 보고와 함께 IL-23, IL-21, IL-17 및 Th17 세포 등의 역할이 밝혀지면서 관심이 모아지고 있으며, IL-12를 통한 Th1 면역 반응이 장관의 염증 발생에 중요한 역할을 하며, IL-23는 IL-12와 마찬가지로 항원 전달세포로부터 분비되고 IL-12p40 단클론 항체에 의해 억제되며 여러 동물질환 모델에서 자가 면역성 염증반응을 조절하는 것으로 알려져 있다. 두 가지 시토카인 모두 염증성장질환의 발생에 중요하며 동물실험에 의하면 IL-12는 주로 전신적 면역반응 활성화와, IL-23은 국소적 장관의 염증반응과 관련이 있다고 보고되어 있다.
ABT-874 (Abbott, Abbott Park, IL, USA)와 ustekinumab (CNTO-1275, Centocor Inc., Malvern, PA, USA)은 IL-12/IL-23 p40을 표적으로 하는 단클론 항체이다. ABT-874를 이용한 2상 연구에서 79명의 활동성 크론병 환자를 대상으로 7주 간 치료한 결과 위약군에 비해 반응유도효과가 있었으며(75% vs. 25%; p=0.03) 통계적으로 유의하지는 않았으나 관해 유도에도 도움이 되는 것을 보고하였다.13 또한 반응을 보인 환자의 대장 점막 고유판에서 IL-12, interferon (IFN)-α이나 TNF 같은 염증성 시토카인이 감소되어 있는 것도 확인할 수 있었다. 치료한 환자의 상당수에서 주입부위 반응이 보고되었고 전체 79명의 환자 중 3명에서 항체가 관찰되었으며 이중 2명은 약물농도 감소가 보였다.
Ustekinumab은 IL-12와 IL-23을 모두 표적으로 하는 생물학적 제제로 2상 위약 대조군 연구를 시행한 결과 infliximab에 실패한 환자에서 항 TNF 치료를 하지 않았던 환자보다 훨씬 더 우수한 반응을 보여 항 TNF 제제에 대한 대체제로 기대를 하고 있다.14 IL-12 혹은 IL-12/23을 차단하는 ABT-874와 ustekinumab의 효과에 대해서는 아직 좀더 연구가 필요하며 궤양성대장염에서의 두 약제에 대한 임상연구는 아직 보고된 것이 없다.
2) IL-17 시토카인 차단제
IL-23이 IL-17, IL-6를 생산하는 CD4+ T 세포의 활성화를 통해 염증반응을 일으킨다는 것이 밝혀지면서 이러한 세포를 Th17 세포로 명명하고 있다. Th17 세포가 생산하는 시토카인에는 IL-17외에도 IL-21, IL-22, IL-26 등이 있으며 크론병 환자의 점막에서 이러한 시토카인의 발현이 증가되어 있다. 이 중 IL-17은 다양한 염증성 시토카인이나 부착인자의 발현을 증가시키는 기능이 있어 실제 IL-17R 결핍 쥐의 경우 trinitrobenzene sulfonic acid (TNBS) 유도 장염 유발시 유의한 보호 효과를 확인하였다. 사람에서도 염증성장질환이 있는 환자에서 혈청 및 점막에서 IL-17 수치가 증가되어 있었으며 이러한 경우 좀더 심한 장염이 유발되고 ABT-874 치료 후 IL-23 및 IL-17가 감소된 것을 확인하였다. 이러한 자료를 바탕으로 크론병에서 IL-17의 효과에 대해서 임상 연구 중이다.
선택적 부착인자 억제제
장내 염증의 발생과 유지에는 백혈구가 장점막으로 이동하고, 부착인자 발현의 증가로 면역세포가 염증 부위로 모이도록 하는 단계가 필수적으로 필요하다. 부착인자에는 E-selectin, inter-cellular adhesion molecule (ICAM)-1, ICAM-2, vascular cell adhesion molecule 1, mucosal addressin cell adhesion molecule-1 (MAdCAM-1) 등이 있다.
부착인자 억제제는 순환하는 면역세포에 있는 부착인자와 내피세포 수용체의 작용을 차단하는 것으로 내피세포에서 이 러한 세포의 이동을 감소시킴으로써 만성염증을 감소시킬 수 있을 것으로 기대되는 제제이다.
1) Natalizumab (Tysabri, Antegren; Elan, San Francisco, CA, USA)
Natalizumab은 α4-integren에 대한 IgG4 인간화 재조합단클론 항체로 백혈구의 장내 이동을 차단하는 기능을 한다.
크론병에서 최초의 무작위 대조군 연구가 30명의 중등도 이상의 크론병 환자를 대상으로 시행되었는데 3 mg/kg 한번 주입 2주 후 위약군과 비교했을 때 natalizumab 치료를 한 7명의 환자에서 관해가 왔으며 B 및 T 림프구가 유의하게 증가되는 것을 확인하였고 유의한 부작용은 확인되지 않았다.
그 후 905명의 활동성 크론병 환자를 대상으로 대규모 3상연구(Evaluation of Natalizumab in Active Crohn’s disease Therapy [ENACT]-1)가 시행되었는데, 0, 4, 8주째 각각 300 mg의 natalizumab을 경피하 주입하여 위약군과 비교하였으나 반응률과(56% vs. 49%, respectively; p=0.05) 관해율(37% vs. 30%, respectively; p=0.12) 모두 위약군과 유의한 차이를 보이지 않았다. 하지만 사후 분석에서 CRP가 증가되어 있거나, 면역 억제제나 항 TNF 제제에도 불구하고 활동성인 환자에서는 유의하게 높은 관해율 및 반응률을 보였으며 부작용은 두 군 모두 7%로 보고되었다.
ENACT-2에서, ENACT-1에 반응을 보인 환자 339명을 대상으로 유지요법의 효과를 알아보기 위해 natalizumab 300 mg 치료군과 위약군을 4주 간격으로 56주 간 치료한 결과 36주째 치료군에서 위약군에 비해 유의하게 높은 반응 유지율(61% vs. 28%; p＜0.001)과 관해 유지율(44% vs. 26%; p=0.003)을 보였다. 뿐만 아니라 natalizumab 치료군에서는 명백하게 스테로이드 사용량을 줄이는 효과가 있었다. Natalizumab에 대한 항체는 ENACT-1, 2에서 각각 8%와 9%로 보고되었다.
또 다른 3상 연구인 Efficacy of Natalizumab in Crohn’s disesease Response and Remission (ENCORE)에서 관해 유도 효과를 확인하였는데, 중등도 이상의 활동성 크론병(CRP＞2.87 mg/dL)에서 natalizumab 300mg을 0, 4, 8주 치료한 군과 위약군을 비교한 결과 치료군에서 8주째 반응 및 12주째 반응 유지율이 높았으며 유사한 부작용을 보였다.
최근 코크란 분석에서는 natalizumab (300 mg or 3-4mg/kg)은 크론병 환자에서 관해유도 효과가 있으며 특히 이것은 CRP가 상승한 환자나 이전 항 TNF 제제에 실패한 환자에서 효과적이라고 제시하고 있다.
궤양성대장염에서도 연구가 되었는데 활동성 궤양성대장염 환자 10명을 대상으로 3mg/kg의 natalizumab을 주입한 결과 2주째 질병 활성도가 기저치 10에서 6으로 감소하는 것을 확인하였고, 2명에서는 완전 관해가 관찰되었다. 하지만 natalizumab 치료를 한 몇몇 환자에서 진행다발성 백질뇌증(progressive multifocal leukoencephalopathy, PML)이 보고되면서 퇴출되었다가 2006년 Tysabri Outreach: Unified Commitment to Health (TOUCH) 프로그램 하에서 제한적으로 다시 이용되고 있지만 유럽에서는 승인되지 않았다. 염증성장질환에서 α4-integrin 치료의 위상은 아직 정립된 것은 아니며 PML에 대한 위험 등을 고려했을 때 좀더 장에 특이적으로 작용하는 제제를 고려해 볼 필요가 있다.
2) Vedolizumab (MLN-0002)
Vedolizumab은 α4β7-integrin에 대한 IgG1 인간화 단클론 항체로, 장에만 특이적인 MAdCAM-1 매개 백혈구 부착만 억제한다. 185명의 중등도 이상의 크론병 환자를 대상으로 한 위약 대조군 연구에 의하면 vedolizumab 0.5mg/kg 혹은 2mg/kg을 1일, 29일째 정주한 군과 위약군을 6개월 간 관찰하여 비교한 결과 1차 평가 변수였던 8주째 크론병 활성도 지수(Crohn’s Disease Activity Index, CDAI) 70점 이상의 감소는 위약군에 비해 유용한 차이를 보이지 못했지만 vedolizumab 2mg/kg만 위약군과 비교하였을 때에는 관해율이 36.9%로 위약군의 20.7%보다 유의한 것으로 나왔다.
궤양성대장염에서도 대규모 연구가 있었는데 181명의 중등도 이상의 활동성 궤양성대장염 환자를 대상으로 한 2상 이중 맹검 위약 대조군 연구에서 크론병과 같이 vedolizumab 0.5 mg/kg 혹은 2mg/kg을 1일, 29일째 정맥 주입한 군과 위약군을 6개월 간 관찰하여 비교한 결과 6주째 치료군에서 유의하게 높은 임상 관해율(33%, 32% vs. 14%; p＜0.03)을 보였고 내시경적인 관해율(28%, 12% vs. 8%;p=0.007)도 유의하게 높아 효과적임을 알 수 있었다. 3예의 심각한 부작용이 있었는데, 거대세포 바이러스 감염, 폐렴, 혈관부종을 동반한 주입반응 등이 있었다. Vedolizumab에 대한 항체가 일부 소수 환자에서 1：125 이상으로 나왔으며 이러한 환자에서는 α4β7-integrin이 불완전하게 포화되어 치료효과가 떨어지는 것으로 나타났다.
3) Alicaforsen (ISIS 2302)
Alicaforsen은 인간에서 ICAM-1을 코딩하는 mRNA 구역에 작용하여 결과적으로 합성된 ICAM의 농도를 감소시키는 작용을 하는 약제인데, 한 위약 대조군연구에서 20명의 만성 활동성 크론병 환자에서 빠르고 지속적인 임상효과가 관찰되었다. 하지만 그 후 2개의 대규모 다기관 위약 대조군 연구가 경피하 또는 정주 방법으로 주입하여 이루어졌는데 두 연구 모두에서 효과를 보이지 않았다.33,34 그러나 이후 앞선 두 연구에서보다 더 고용량인 주 3회 치료를 4주 간 시행한 결과 41%의 임상적 관해율과 8주째 41%, 12주째 47%의 반응률을 보였지만 5명의 환자에서 유의한 주입반응과 주입 후 aPTT의 감소로 탈락되었다.35 최근에 331명의 활동성 크론병 환자에서 alicaforsen 치료군과 위약군을 비교했을 때 12주째 관해율에 있어서 위약군과 유의한 차이가 없으면서 치료군에서 유의하게 높은 주의 반응률이 보고되었다.
궤양성대장염의 경우 회장낭염(pouchitis)이나 왼쪽장염이 있는 환자에서 관장으로 연구가 이루어졌다. 40명의 경증 혹은 중등도 활동성 원위부 궤양성대장염 환자를 대상으로 0.1, 0.5, 2,4mg/mL 4종류의 용량으로 나누어 28일간 매일 관장한 것을 각각 위약군과 비교한 결과, 29일째 alicaforsen 관장을 한 군에서 용량에 관계없이 모두 질병활성도가 유의하게 감소하였고(p=0.003) 그 효과는 용량에 비례한 것을 관찰하였다. 또 130명의 좌측 활동성 궤양성대장염 환자를 대상으로 다양한 용법으로 치료를 하여 위약과 비교한 2상 연구에서는 6주째 유의한 질병활성도 감소를 보이지 못했고,38 마지막으로 190명의 환자를 대상으로 120 mg(65명), 240mg(62명) alicaforsen 관장과 4g 메살라진(63명) 관장을 6주간 시행하여 비교한 결과 메살라진 투여군보다 우수한 효과를 보이지 못하였다.
T 세포 활성억제인자
IL-2는 활성화된 T 세포에서 분비되어 IL-2R 수용체와 높은 친화력으로 작용을 하여 세포의 성장과 분화를 촉진하게 되는데 활성화된 T 세포는 IL-2R α-chain (CD25)이 증가되어 있으며 휴지기에는 관찰되지 않는다. 또 세포를 활성화는 CD4, CD3을 포함하는 T 세포 수용체 복합체의 작용에 의해 매개된다. 이를 이용하여 CD25나 CD3의 ε chain을 표적으로 하는 단클론 항체가 이식숙주편대 반응의 치료에 이용되었는데 이것을 최근 궤양성대장염 치료에 시도해 보았다.
1) Basiliximab (Simulect®; Norvatis, Basel, Switzerland)
Basiliximab은 CD25에 대한 단클론 항체로 아직 준비연구에서 효과가 확인된 단계로 좀더 대규모 위약 대조군 연구가 진행 중이다. 최근 20명의 궤양성대장염 환자(중증 7명, 중등증 13명)에게 basiliximab 40mg을 1회 주입 후 8주째 관찰한 결과 10명에서 임상적 관찰상태에 도달했으며, 24주째 7명에서 스테로이드 투여를 필요로 하지 않았고 13명인 65%가 관해 상태에 있었다. 관찰기간 동안 5명에서 장 절제를 시행하여 결과적으로 basiliximab이 스테로이드에 대한 감수성을 증가시키므로 스테로이드와의 병합제제로 고려해 볼 수 있다고 제안하였다.
2) Daclizumab (Zenapex®; Protein, NJ, USA)
Daclizumab 역시 CD25에 대한 인간화 IgG1 단클론 항체로 10명의 약물치료에 반응하지 않는 중등도 이상의 궤양성대장염 환자에게 4주 간격으로 2회 daclizumab을 1mg/kg 정주한 결과 8주째 50%에서 임상적 관해에 도달하였으며 80%에서 궤양성대장염 활동성 지수가 4점 이상 감소하는 것을 확인하였다. 하지만 최근 시행된 무작위 대조군 연구에서 159명의 중등도 이상의 활동성 궤양성대장염 환자를 대상으로 daclizumab 1 mg/kg을 0, 4주째 정주 치료군, 2mg/kg를 0, 2, 4, 6주째 치료군, 그리고 위약군으로 나누어 효과를 비교한 결과, 8주째 위약군에서는 10%의 관해율을 보인 데 비해 daclizumab 치료군은 각각 2%, 7%의 관해율이 나타났다(p=0.73). 반응률도 daclizumab 치료군은 25%, 33%였으나 위약군은 44%를 보였고 부작용은 두 군에서 유사하게 보고가 되었다.
3) Visilizumab (HuM291, Nuvion®; PDL BioPharma Inc., Plymouth, MN, USA)
Visilizumab은 인간화 IgG2 단클론 항체로 CD3의 ε 고리에 결합하여 T 세포의 자멸을 유도하는 효과를 가지며 대장염이나 누공형 크론병에서 시도되었다. 불응성 궤양성대장염 환자를 대상으로 1상 연구를 시행하였는데 15μg/kg을 2일간 주입한 결과 모든 환자에서 임상적으로 내시경적인 관해를 보였으며, 또 한 연구에서는 치료 30일째 84%의 반응률이 보고되었고 임상적인 관해는 41%, 내시경적인 관해는 44%에서 보였으며 45%에서 1년간 추가 치료 없이 잘 유지되었다. 부작용으로는 시토카인 분비증후군(두통, 피로, 발열, 오한, 근육통)및 일시적 T 림프구 감소, Ebstein Barr 바이러스 양 증가 등이 관찰되었다. 이러한 일시적 림프구 감소 때문에 이약제는 심한 궤양성대장염의 악화로 다기관 기능 부전의 위험이 있는 환자에 한해 제한적으로 사용하도록 하고 있다.
[다음호에 계속 이어집니다.]
<논문협조 - 대한소화기학회>