서울의대 보라매병원 순환기내과 김상현
심혈관 질환은 여러 위험요인들의 복잡한 상호작용을 통해 발생하는 다원인성 질환이다.
고혈압, 이상지질혈증, 당뇨, 흡연 등이 주요 위험요인으로 알려져 있다. 특히 고혈압과 이상지질혈증은 심혈관질환의 주요 위험 인자로, 인구 고령화로 인해 유병률이 계속해서 증가하고 있다.
여러 연구에서, 이상지질혈증 또는 고혈압 중 한 가지 질환이 있을 경우 다른 질환이 추가적으로 발생할 확률이 높은 것으로 알려져 있다. 그래서 고혈압과 이상지질혈증을 함께 갖고 있는 경우가 많고, 이렇게 두 질환이 동반되어 공존할 때 심혈관 위험을 더 크게 증가시키므로 적극적인 치료와 예방이 필요하다.
고혈압 치료의 경우 이뇨제, ACEI, ARB, β-Blocker, CCB 등의 단독 및 병용투여로 치료하고 있으며, 이상지질혈증의 경우 HMG-CoA reductase inhibitor, ezetimibe, fibrate,omega-3 지방산, niacin계열의 약물을 사용하고 있다.
고혈압 치료제로서 안지오텐신 Ⅱ 수용체 차단제 (ARB)는 단독 또는 다른 고혈압 약제와 병용 처방이 고려되며, 관상동맥질환, 심부전, 당뇨, 신장질환 등의 경우 특히 치료를 통해 예후 개선 효과가 있는 것으로 알려져 많이 사용되고 있다. 한편, 이상지질혈증 치료에 널리 사용되는 약물인 statin은 간장 등에서 3-hydroxy-3-methyl-glutaryl Coenzyme A (HMG-CoA) 환원효소를 억제하여, HMG-CoA의 작용에 의해 mevalonate가 합성되는 단계를 억제함으로써 콜레스테롤 합성을 억제하여 LDL-콜레스테롤의 농도를 저하시키는 효과 및 중성지방 감소, 고밀도지단백 콜레스테롤 증가 효과를 보인다. Statin 투여는 죽상경화성 심혈관질환의 일차예방 및 이차예방에서 질환의 발생을 줄이고 환자의 생존율을 개선하는 예후 개선의 효과가 있다는 것이 여러 연구들에서 증명된 바 있다. 따라서 statin은 이상지질혈증 치료의 중추적인 치료 약물로서, 약물 치료의 첫 번째로 고려되어야 한다.
Statin과 ARB 계열의 약물을 병용투여하면 추가적인 치료의 효과를 얻을 수 있다. 예를 들면, statin은 LDL 콜레스테롤을 감소시킬 뿐 아니라, 내피세포의 기능을 개선해준다. 이는 statin이 nitric oxide(NO) 합성을 촉진하고, 항산화 효과, 항염증 효과, 혈전 형성 억제 효과, 내피세포 기능 개선 효과를 발휘함에 의한 것으로 알려져 있다.
한편 ARB역시angiotensinⅡ-dependent oxidases 활성을 감소시킴에 따라 superoxide anion의 생성을 감소시키고, 내피세포의 기능을 향상시키며 항염증 효과를 보이는 것으로 알려져 있다. 또한 Superoxide anion의 생성이 감소됨에 따라 LDL 콜레스테롤의 산화를 막아주고, 좀 더 나아가 동맥경화 발생 및 진행을 예방할 수 있다. 두 약물은 서로 다른 경로로 내피세포의 기능을 향상시키고 염증을 억제하는 효과를 보이며, 이러한 항동맥경화 작용은 두 약물의 병용투여 시 더욱 상승하는 것으로 알려져 있다.
고혈압, 이상지질혈증과 같은 단일 위험요인은 심혈관 질환 발병에 있어 서로 증강작용을 하기 때문에 심혈관질환 예방을 위해서는 복합적인 요인 모두를 치료하는 데 목표를 두어야 한다. 그러나 고혈압과 이상지질혈증을 동시에 조절 가능한 안전하고 효과적인 치료방법이 많이 있음에도 불구하고 병용 치료에 대한 환자의 순응도는 낮은 편이이서 1년 유지율 67%, 2년 유지율은 50% 정도로 알려져 있다. 복약순응도를 좌우하는 가장 큰 요인은 환자가 한 번에 복용해야 하는 약의 개수이다. 따라서 항고혈압 제제와 항고지혈증 제제, 두 약물로 이루어진 복합제를 투여할 경우 환자의 복약 순응도가 개선될 뿐만 아니라 약값이 감소하기 때문에 비용 절감 효과도 기대할 수 있다.
ARB/statin 성분의 복합제로 olmesartan/rosuvastatin 복합제가 있어 치료에 이용할 수 있다. ARB는 현재 가장 많이 처방되는 항고혈압제 중 하나이며, statin은 이미 심혈관 질환의 치료에 광범위하게 처방되고 있었기 때문에 이 두 약물의 복합제 출현은 예전부터 충분히 예견되고 있었다. 복합제는 단순히 두 성분의 약물을 혼합한 것이 아니라 특별한 제형 제조 기술이 필요하다.
olmesartan/rosuvastatin 복합제는 임상 연구를 통해 약물 치료 4주와 8주 후 LDL 콜레스테롤이 olmesartan/rosuvastatin 40/20mg 복합제군과 rosuvastatin 20mg 단독 투여 군에서 각각 52%, 47%가 감소하였고, 8주 후 LDL 콜레스테롤의 치료 목표 달성률은 olmesartan/rosuvastatin 복합제 투여 시 90.2%, rosuvastatin 단독 요법 시 86.1%로 두 군 간 유의한 차이는 없었으며 매우 높았다.
약물 치료 8주 후 이완기 혈압은 olmesartan/rosuvastatin 복합제 투여 시 10.4mmHg, olmesartan 단독 투여 시 8.1mmHg 감소하였고, 수축기 혈압은 olmesartan/rosuvastatin 복합제 투여 시 18.7mmHg, olmesartan 단독 투여 시 17.9mmHg 감소하여, 두 군 간 유의한 차이는 없었다.
복합제는 두가지 약물의 약물 상호작용이 문제가 될 수 있는데, 다행히 rosuvastatin과olmesartan은 약물 상호작용이 없기 때문에 복합제로 개발될 수 있었다. 또한 약물의 유효성을 입증하는 임상 근거가 많이 확보되어 있어, 복합제로서 좋은 조합이라 생각된다. 그러나 제형 개발 과정 중 olmesartan이 rosuvastatin의 흡수를 억제하는 현상이 관찰되었으며, 이를 극복하기 위해 각각의 약물이 독립적으로 방출되는 특수한 제형을 개발하였다. 이렇게 개발된 약물을 실제 환자들에게 처방한 결과, olmesartan/rosuvastatin 복합제의 신속한 지질 강하 효과는 rosuvastatin 단독 요법과 동등하였고, 강압 효과는 olmesartan 단독 요법과 동등한 수준이었다.
향후 ARB/statin 성분의 복합제 투여로 고혈압과 이상지질혈증 관리 및 치료의 순응도 및 최종 효과가 더욱 강화되어 환자의 예후를 개선할 수 있을 것으로 기대된다.