침샘에서 발생하는 악성 종양인 '침샘암'은 전체 두경부암 환자의 3~6% 정도에서 발생할 정도로 희귀 질환이다.
귀밑, 혀밑, 턱밑부터 비강, 볼 점막, 구개, 혀를 비롯해 인두와 기관지 등, 침샘암은 조직 병리의 소견이 다양해 기존 두경부암 치료제들의 임상 시 침샘암 환자들은 연구에 참여할 수 없었다. 이에 새로운 두경부암 치료제가 등장하더라도 침샘암 환자 치료에는 사용이 어려웠던 상황.
이러한 와중, 암종에 관계없이 특정 유전자 변이를 가진 환자들에게 사용할 수 있는 새로운 치료제가 최근 등장했다. 그 주인공은 바로 CNS-TRK 억제제 '비트락비(성분명 라로트렉티닙)'.
비트락비는 NTRK(neurotrophic tyrosine receptor kinase, 뉴로트로핀 티로신 수용체 키나제) 유전자 융합을 타깃으로 하는 암종불문 항암제로, NTRK 유전자 융합 양성 종양을 가진 환자들에게 높은 반응률을 입증해 낸 약물이다.
비트락비는 NTRK 유전자 융합을 가진 성인 및 소아 고형암 환자들을 대상으로 한 임상시험(성인을 대상으로 한 1상 시험, NAVIGATE 2상 시험 및 소아를 대상으로 한 SCOUT 1/2상 시험)에서 연부조직육종, 영아 섬유육종, 침샘암, 갑상샘암, 폐암, 흑색종, 결장암, 위장관기질종양, 담관암, 맹장암, 유방암 및 췌장암 등 다양한 암종에 대해 객관적 반응률(ORR) 75%와 완전 반응률(CR) 22%를 달성했다.
특히 NTRK 유전자 융합 침샘 종양(SGTs, salivary gland tumors) 환자 25명에 대한 통합 분석 결과, 비트락비 치료군의 객관적 반응률은 84%, 완전 반응률은 32%를 기록해 침샘암 치료 효과를 입증해 냈다. 반응시간 중앙값(mTTR, median time to response)은 1.8개월, 추적 기간 중앙값 39.6개월 시점에서 mDoR은 미도달 상태였다. 36개월 시점의 전체생존율(OS)은 82%, 추적 기간 중앙값 41.3개월 시점에서 mPFS는 56.0개월을 달성했다. 연구에서 나타난 비트락비의 치료 관련 이상반응(TRAEs)은 대부분 1~2등급이었고, 치료를 중단한 환자는 없었다.
이 같은 효과와 안전성을 겸비한 비트락비의 등장은 별다른 치료 옵션이 없던 침샘암 환자과 의료진에게는 반가운 소식일 터.
이에 본지는 연세암병원 종양내과 김혜련 교수를 만나 비트락비의 임상적 가치에 대해 들어보는 자리를 가졌다.
Q: 두경부암은 치료제의 발전에도 불구, 생존율이 낮은 이유는 무엇인가.
A: 두경부암은 얼굴 쪽에 생기는 암으로, 설암, 후두암, 편도암 뿐만 아니라 침샘암까지 포함하며, 원인은 대표적으로 흡연, 음주, 일부는 바이러스 감염이다. 전 세계적으로 발생율이 여섯 번 째로 높은 암으로, 대략 90만 명 정도가 매년 진단받고 그 중 절반인 46만 명이 사망할 정도로 굉장히 사망률이 높은 병이다. 표준 치료로 수술하는 것이 가장 좋은 방법인데, 수술을 못하는 환자들도 많고 수술 후 재발률이 50% 이상으로 다른 암보다도 훨씬 높다. 재발이 되면 완치가 불가하다.
두경부암은 다른 암과 다르게 목소리를 내고, 외관상으로 보이고, 기능적으로 식사도 해야 하는 부분에 생기는 암이기 때문에 삶의 질이 굉장히 많이 떨어진다. 사회적으로 격리되어 일상 생활을 거의 할 수 없는 정도의 수준으로 환자분들이 힘들어하시는 경우도 있어 사회적 부담이 매우 큰 암이다.
사망률이 높은 것은 수술을 했을 때 재발률이 50% 이상으로 높고 완치율이 낮기 때문이다. 두경부암 자체도 굉장히 공격적으로 다른 곳에 전이되기 때문에 예후가 좋지 않다. 두경부암 절반이 2년 이내에 제일 많이 재발되는 부위가 목 주변인데 이것을 국소 전이라고 한다. 또한 림프절로 전이되거나 그 이상 뛰어 넘어서 폐나 간, 뼈 쪽으로 원격 전이되는 확률도 꽤 높아서 2년에서 3년 이내에 대부분 재발을 많이 하기 때문에 결국 생존율도 대략 20% 정도로 많이 떨어지게 된다. 또한 두경부암 치료제가 많지 않다. 최근에 면역항암제가 도입이 되어 현재 표준 치료는 항암제와 면역항암제가 있지만 1차 치료로 아직도 우리나라에서는 급여도 안 되는 상황이다. 현실적으로 급여권 내에서는 항암 치료밖에 선택지가 없는 상황이고, 1차 치료로 항암 치료에 실패하면 2차 치료로는 일반 항암제나 아니면 면역항암제 등을 사용하는 상황이다.
Q: 두경부암의 한 종류인 침샘암의 경우 허가를 받은 면역항암제를 사용하기 어려운 것으로 알고 있다. 침샘암 환자들에게는 약제 사용이 어려운 이유가 무엇인가.
A: 침샘암은 1년에 600건, 전체 암 발생률이 0.2%인 희귀 질환이다. 국가암 등록 사업에 보면 침샘암 뿐만 아니라 두경부암도 전문용어가 너무 달라 정확한 수치 측정이 애매하다. 즉, 설암, 편도암, 후두암, 성문암, 두경부암 이렇게 이름이 다르게 들어가 있어 정확한 유병률도 알기 어렵다. 두경부암 발생률은 전체를 합해야 하는데, 설암, 인두암 유병률로 각각 데이터가 나오는데 전체를 합해 보니 두경부암이라고 보고되는 것보다는 훨씬 더 발생률이 높았다. 침샘암 유병률은 통계학적으로 정확하지 않고 약간 과소평가되는 느낌이 있고, 통계적으로 알려진 건수는 600건이다.
사실 두경부암은 설암이나 하인두암이나 성대암 쪽이고, 침샘암 구분은 완전히 다르다. 침샘암은 치료 방법이 대부분의 임상 시험하는 것으로 사용한다. 우리가 하는 두경부암 임상 시험에는 침샘암은 모두 빠져 있다.
두경부암의 일반적인 치료 이후에 백금 및 플루오르우라실 화학요법(FP)+키트루다 병용요법으로 허가됐다. 두경부암은 4가지 구역으로 나뉜다. 첫번째로는 혀를 포함한 구강암(Oral cavity cancer) 두 번째는 편도(Tonsil)를 포함한 암, 세 번째는 성대 쪽을 포함한 후두(Larynx)나 아니면 성문 위아래에 있는 성문에 있는 후두를 포함하는 암, 네 번째는 식도 바로 윗 부분 하인두(Hypopharynx)가 있다. FP+키트루다, FP+세툭시맙을 사용에 포함되는 부위이기도 하다. 그런데 그 외 부분도 많다. 예를 들면 상악동(Maxillary sinus) 부위 아래쪽에 축농증 생기면 염증이 차는 부위도 암이 많이 생긴다. 상악동이나 부비동쪽을 수술하려면 진짜 얼굴을 드러내야 되는 수술을 해야 되는데 사실 다 임상에서 빠져 있다. 침샘 암의 병리학 종류가 24가지인데 그 중에 하나가 분비성 침샘암인 것이다.
그래서 침샘암은 정말 힘든 암 중에 하나고 치료하는 사람도 환자도 힘들다. 또한 고전적으로 두경부암 치료에 침샘암은 빠져 있다. 모든 임상에서 빠져 있는 게 침샘암이기 때문에 치료 옵션이 없다.
제약회사나 일반적 연구자 주도 임상에서도 하기 힘들지만 소외되어 있는 두경부나 침샘암 환자에 대해서 국가적으로 암 정복 연구비를 가지고 전국 환자들을 대상으로 스크리닝 해 해당하는 약을 환자에게 쓰는 임상을 한 것은 의미가 굉장히 크다고 볼 수 있다. 서울대 김범석 교수님과 제가 같이 대한항암요법연구회 두경부 분과 교수님을 모시고 난치성 침샘암 환자에서 TRIUMPH2 연구를 진행하고 있다. NGS 검사를 진행하고 결과에 따라 분자종양위원회(MTB, Molecular Tumor Board)를 통하여 환자분에게 가정 적절한 치료법을 결정하여 치료를 하고 있다.
Q: 최근에는 특정 유전자 변이가 있다면 종양 발생 조직에 상관없이 모든 고형암에서 치료가 가능한 암종 불문 항암제가 등장했다. 암종 불문 항암제가 가지는 의미와 대표적인 암종 불문 항암제의 바이오마커로 NTRK 유전자 융합은 무엇인지 궁금하다.
A: 최근 NGS 검사를 많이 하여 어떤 특정한 유전자 돌연변이에 의해서 암이 발생하고, 유전자 돌연변이에 대한 어떤 시그널을 막을 때 암이 줄어드는 현상들이 많이 나왔다. 단순히 어떤 특정한 한 암종에만 나오는 유전자가 아니라 유전자 자체의 퍼센트는 낮지만 특히 고형암에서 공통적으로 나오는 것을 암종 불문 유전자 돌연변이라고 부른다. 대표적인 암종 불문 유전자 돌연변이에 NTRK 유전자 융합이 있고, 비트락비가 NTRK 유전자 융합 표적 치료제이다. 옛날에는 암종 위주로 치료할 수밖에 없었으나, 최근에는 유전자 검사를 통해 돌연변이를 발견하고 표적 약제를 사용하여 치료하는 방법을 사용한다. 특히 비율은 높지 않지만 NTRK 융합은 여러 암종에서 발견되며 암종 불문 항암제로 치료시 암종에 관계없이 치료 결과가 비슷하게 나온다는 면에서 굉장히 의미가 크다. 따라서, NTRK 유전자를 찾는 것이 적합한 치료를 결정하는 데에 굉장히 중요하다. 이를 위해 유전자를 찾는 방법에 대해서도 잘 접근하는 것이 매우 중요하다.
Q: NTRK 유전자 융합의 암종별 발현 비율과 NTRK 유전자 융합을 확인하기 위한 검사 방법에는 무엇이 있는가.
A: NTRK 유전자 융합 발현 비율은 종양마다 조금씩 다르다. 성인의 경우 두경부암 중 분비성 침샘암에서 거의 한 70% 이상의 비율로 NTRK 유전자 융합이 발견된다. 유방암 중에서도 유선에서 발생되는 분비성 유방암(Secreroty breast carcinoma)에서 75% 이상 발견된다. 이러한 발현율이 시사하는 점은 수술 후 재발한 침샘암 환자에서 그 침샘암의 병리학적 소견에서 분비성 유형(Secretory type)이 나오면 이 환자는 반드시 75%의 확률로 유전자 융합을 가지고 있다는 것이기 때문에 NTRK 유전자 융합을 꼭 검사해야 된다는 것이다. NTRK 유전자 융합 표적 약제 외에 일반 항암제로 치료시에는 반응률이 10% 미만으로 굉장히 미미하기 때문에, 유전자 검사를 하는 것이 중요하다.
또한 갑상선암(Thyroid cancer)에서도 5%에서 50%까지 NTRK 유전자 융합이 발견된다는 보고가 있다. 그 다음에 위장간 기질 종양(Gastrointestinal stromal tumor, GIST)에서도 발생을 한다. 그 외에 흑색종(Melanoma), 육종암(Various sarcomas), 담관암(Cholangiocarcinorma)의 일부, 신경교종(Glioma), 췌장암(Pancreatic cancer)의 일부 그리고 폐선암(Lung adenocarcinoma)의 일부에서 5% 미만에서 드물지만 발생할 수 있다.
이런 환자들에서 NTRK 융합이 발견되면 약을 썼을 때 아주 드라마틱한 효과가 있어 환자를 살릴 수 있는 기회가 있어 의미가 있다. 대표적인 유전자 돌연변이 검사로 NGS가 많이 사용되고 있다. 최근에는 바뀌긴 했지만 그동안 정부에서 반 정도 이상의 NGS 검사 비용을 지원해줬기 때문에 각 병원들마다 NGS 검사를 진행하고 있고, 그렇지 않은 병원에서는 수탁으로 보내기 때문에 검사할 수 있는 기회는 사실 굉장히 많아졌다. 비록 NTRK 유전자 융합을 가지고 있는 퍼센트가 높지 않지만, NGS 검사로 NTRK 뿐만 아니라 다른 유전자도 한꺼번에 볼 수 있기 때문에 표적이 되는 유전자를 한꺼번에 스크리닝 할 수 있고, 발굴할 수 있다. NGS 검사를 통해 유전자 융합이 발견되는 경우가 적더라도 해당 환자에게 사용할 수 있는 드라마틱한 약이 있다는 것은 굉장히 의미가 있다.
Q: NTRK 유전자 융합을 확인에 NGS 검사를 사용하게 된 연구에 참여하신 적이 있다고 들었다. 또 임상연구에서 실제 교수님 환자가 있다고 알고 있는데, NGS 검사를 통해 NTRK 유전자 융합이 확인된 환자에서 비트락비 치료 후 경과가 궁금하다.
A: 임상에서 NTRK 1,2,3 유전자 검사 시 면역화학염색(Immunohistochemistry, IHC)도 했지만 관련성(Co-relation)이 높지가 않았다. 침샘암에 사용하는 약이 없어 7~8년 전 국가 과제인 국가 암 정복 사업으로, 우리나라의 37개 기관에서 두경부를 진료하는 종양내과 교수님들이 참여하여 범 국가적으로 TRIUMPH 1 연구를 진행한 적이 있다. 그 임상연구 결과를 올해 Journal of Clinical Oncology(Impact Factor 50)의 논문에 게재했고, 두경부암에서는 첫 번째로 진행한 NGS 기반의 우산형 임상 시험이었다. 국가적 차원의 NGS 기반 연구 플랫폼을 마련해 약이 없는 환자들에게 약을 제공하는 프로그램을 진행한 것이다. 이를 기초로 2~3년 전부터 TRIUMPH 2를 진행했다. TRIUMPH 2 연구는 재발한 난치성 침샘암 환자들을 대상으로 NGS를 하고 그 결과에 따라 4가지 종류 중 하나의 표적치료제 혹 항암제로 치료를 하는 우산형 임상연구이다. 그 중 한 가지 약제 그룹이 NTRK 융합 유전자를 가진 그룹으로 해당 환자에서 NTRK 융합이 나오면 비트락비를 사용했다. NGS 검사 후 유전자 융합이 발견된 4명의 환자가 비트락비를 쓰고 있고 반응은 굉장히 좋다. 그 중 한 환자분은 제가 담당하는 환자로 약을 시작하고 2년 이상 계속해서 거의 70% 종양이 줄어드는 반응을 확인했고, 병의 진행 없이 계속 유지되고 있다. 환자분은 현재 직장에서 일도 하시고, 삶을 굉장히 잘 살고 계시는 분이다. 침샘암 환자에서 NGS 검사를 통해 NTRK 융합 유전자를 발견할 수 있었고 비트락비를 사용할 수 있는 기회가 있었다. 예전 같으면 항암제를 사용해도 잘 반응하지 않는 분의 여명이 6개월에서 1년 미만일 텐데 지금은 비트락비 사용 후 2년 플러스 알파로 잘 살고 계시고 병의 진행도 안보이는 상태로 잘 지내고 계신다.
Q: NTRK 유전자 융합이 있는 침샘암 환자에 대한 비트락비 치료 효과가 궁금하다.
A: NTRK 융합 침샘암 환자를 대상으로 객관적 반응률(ORR)이 84%였고, 완전 관해(CR) 환자가 32% 확인됐다. 제일 중요한 것은 표적 약제가 실제 표적 치료임을 가늠하는 것은 얼마나 빨리 반응하느냐이다. 환자분 치료를 시작하고 CT는 보통 1~2개월 사이에 검사하는데, 첫 번째 반응 평가할 때 벌써 줄어드는 반응이 있어서 평균적으로 1개월 조금 넘었을 때부터 종양 줄어드는 반응이 시작됐기 때문에 굉장히 빠르고 깊은 반응이다. 그리고 유지가 오래되어서 지속적인 반응(Durable response) 효과를 보였고, PFS 중앙값이 56개월로 거의 5년이 나왔다. 그동안 시스플라틴 베이스 항암제밖에 못 쓰던 환자분들이었는데 비트락비 사용 후 결과는 드라마틱하다. 그만큼 NTRK 융합이 암 발생에 중요한 역할을 했다는 의미이다.
유전자 융합은 돌연변이 과정에서 힘든 반응이기도 하다. 두 가지 유전자가 융합된 것인데 NTRK 융합이 EGFR 돌연변이와 다른 것은 EGFR은 돌연변이의 일부가 소실되거나 일부 염기 치환으로 아미노산 한 개 정도 바뀌는 것인데, NTRK는 유전자 일부 덩어리가 붙은 것으로 드라마틱한 체인지다. 실제 종양 유발 돌연변이(Oncogenic Driver Mutation)이기 때문에 NTRK 융합 생존율이 EGFR보다 긴 것이다. ROS1이나 ALK융합에서도 유전자 돌연변이에 맞는 표적 치료제를 잘 찾는 것이 중요하고 찾으면 잘 반응하는 것과 마찬가지다.
Q: 비트락비의 급여 적용 허가 사항에는 어떤 암종들이 포함되어 있는가.
A: NTRK 유전자 융합을 보유한 고형암에서 사용할 수 있는데, NCCN 가이드라인에서 2A 이상으로 권고되는 암들이 급여 사용되고 있다. 이외에 급여 사용이 되지 않은 암종에 몇 가지가 있는데 주로 비뇨기쪽 암들로 방광암, 요도암, 요로암, 신장암, 전립선암 등이 있다. 허가 기반이 된 2상 임상 연구에 들어가지 않았던 암종이라 그렇고, 발생률은 높지는 않지만 만약 NTRK 융합이 나온다면 비트락비도 잘 반응할 것이다.
RCT(무작위대조시험, Randomized controlled trial)를 하려면 실제 환자가 있어야 되는데 암종 불문으로 진행하기가 쉽지 않다. 특정 암종만 따지기에도 분비성 침샘암이나 유방암 쪽 자체도 발생률이 굉장히 적다. 병리학적으로 보면 NTRK 융합이 나올 가능성이 높은 암종이기 때문에 포함된 것이지만 RCT를 할 수가 없다. 아마 환자를 100년 모아도 못 모을 수도 있다. 식약처 급여 사항을 보면 점점 RCT를 기준으로 하는 근거를 가져와야 되는 상황이지만, 이런 희귀 암종이나 유전자 돌연변이 때문에 생기는 암종에 대해서는 사실 현실적으로도 RCT로 하기는 힘든 상황이다.
Q: 비트락비의 안전성은 어떠한가.
A: 임상을 많이 해서 안전성을 확인했고, 실제로 써봐도 안전하다. NTRK 융합에 대해서 굉장히 특이도가 높아서 그런 것 같고, 부작용도 많지 않다. 예를 들면 EGFR 변이 같은 경우는 상피 세포를 건드리기 때문에 조갑 증후군이나 여드름, 설사도 있는데 비트락비는 부작용이 거의 없다. 이상반응도 Grade 1, 2가 대부분이고 3은 거의 없다. 사용하기에 매우 편안한 약이다.
Q: 실제 진료 현장에서도 비트락비가 임상에서와 유사한 효과를 보이는지 궁금하다.
A: 최근에 담당 환자 중에 폐암 환자였고, 폐암 중에서도 비소세포 폐암 중 선암 진단 환자분이셨다. 검사할 조직이 없어서 NGS를 못하고 있는 상황이었는데, 조직 검사가 가능한 위치가 생겨 검사를 했다. 원래 엑스레이만 봐도 곳곳에 암 덩어리가 둥글둥글하게 굉장히 많았는데 항암제 치료를 하고 나서도 종양이 계속 커지고, 폐에 물이 차서 숨쉬기도 힘들 정도로 환자 분이 너무 힘드셔서 응급실을 통해 입원을 하셨다. NGS 검사 결과 NTRK 유전자 융합이 발견되어 비트락비 치료를 바로 시작했고, 이후 3~4일 만에 퇴원하셨다. 50대 초반 여자 환자분으로 매달 외래로 통원치료 하시는데, 종양도 많이 줄어서 아주 즐겁고 행복하게 잘 다니고 계시고, 현재 부작용도 거의 없다.
Q: 글로벌 시장에서의 평가도 궁금하다. 해외에서도 비트락비 사용이 활발하게 이뤄지고 있는가.
A: 그렇다. 글로벌 가이드라인에서도 NTRK fusion이 있을 때 비트락비를 가장 최우선으로 쓰라고 나와있다. NCCN 가이드라인에서 가장 높은 수준인 우선 요법(Preferred Regimen)으로 되어 있다. 또한 NGS 검사가 없으면 이런 약이 만들어질 수도 없고 쓰기도 힘들다. 지금 알려지지 않은 암을 포함해서 이제 40% 정도에서 유전자별로 조각조각 종류가 나뉘는 시대가 되었다.