최근 다발골수종 치료에 있어 다양한 약제들이 등장함에 따라 최적의 치료 전략 수립도 그만큼 복잡해 지고 있다. 더욱이 약제들간 직접적인 비교 임상 연구가 부족해, 최선의 치료 시퀀싱에 대한 고민이 지속되고 있는 상황.
이러한 와중 지난 6월 대한혈액학회다발골수종연구회 하계 심포지엄에서 다발골수종 2차 표준치료인 닌라로 3제 요법(이하 IRD:익사조밉+레날리도마이드+덱사메타손)과 키프롤리스 3제요법(이하 KRD:카르필조밉+레날리도마이드+덱사메타손)을 직접 비교한 리얼월드 연구 결과가 최초로 발표되면서, '닌라로(성분명 익사조밉시트레이트)'의 입지가 더욱 강화될 전망이다.
이번 연구는 2020년 5월부터 2021년 4월까지 국내 다발골수종 환자 182명을 IRd요법(70명)과 KRd요법(112명)의 안전성 및 유효성을 비교 분석한 후향적 리얼월드 연구다. 연구 결과 IRD 치료군의 PFS(무진행생존기간) 중앙값은 28.4개월로, KRD 치료군(19.1개월) 대비 9.3개월 높게 나타났다. 또한 2년 생존율 값에서도 IRD 치료군은 81%로 68%인 KRD 치료군에 비해 높았다.
상황이 이렇다 보니 이번 리얼월드 연구 결과 발표 이후 닌라로를 선호하는 의료진들이 늘고 있다고.
더군다나 닌라로는 지난해 11월 발표된 국내 다발골수종 환자 60명을 대상으로 한 리얼월드 연구에서도 우수한 유효성과 안전성 프로파일이 확인된 바 있는 만큼, 의료계의 관심이 쏠리는 것은 당연한 수순일 터.
이에 본지는 IRD와 KRD의 직접 비교 리얼월드 연구를 주도한 부산대병원 혈액종양내과 신호진교수와 김도영 교수를 만나 이번 연구의 의미와 IRD가 가진 강점에 대해 들어보는 자리를 가졌다.
Q: 지난 6월 학회에서 국내 최초로 IRd와 KRd 요법을 직접 비교한 리얼월드 연구가 발표됐다. 2차 치료에서 가장 많이 사용되는 두 약제를 직접 비교 연구한 국내 첫 사례인데, 이번 연구를 진행하게 된 배경은 무엇인가.
신호진 교수: 국내에서 다발골수종 치료에 쓸 수 있는 약제는 굉장히 제한적이다. 통상적으로 1차부터 2,3,4차까지 차수별 보험 급여를 적용 받아 처방할 수 있는 약제들이 정해져 있다. 그 중 2차에서 가장 많이 쓰고 있는 것이 IRd와 KRd 요법이다. 이전까지는 이 두 요법에 대한 직접 비교 연구(Head to Head)가 없는 상황이었고, 또 의료진이 2차 요법을 선택할 때 이 두 요법 중 어떤 것을 선택하는 게 더 좋을지에 대한 정보도 부족한 상황이었다. 때문에 국내 여러 기관들에서 쌓인 데이터를 분석해보면 의미 있는 결과를 확보할 수 있을 것이라는 생각에 학회에 제안해 이번 연구를 진행하게 됐다.
Q: 연구의 디자인과 중간 분석 결과에 대해서도 설명해 달라.
김도영 교수: 국내에서 IRd와 KRd 두 요법 모두 약 2년정도 처방이 된 이후 시점인 작년(2022년) 하반기에 데이터를 모았다. KRd는 국내 보험이 적용돼 쓰이고 있었고, IRd도 보험 적용 전부터 혈액암협회를 통한 약제 지원 프로그램이 있었기 때문에 금액적인 부분은 크게 관계 없이 환자 상황에 맞춰 어떤 요법이 더 좋을 것인지에 대한 의료진의 판단에 따라 치료가 진행되던 상황이었다.
연구결과 IRd 치료 환자군에서 PFS 28.4개월, KRd 치료 환자군에서 PFS 19.1개월이 확인됐다. 사실, KRd 그룹에서 PFS가 조금 더 나올 것이라 생각했었는데 이와 반대되는 결과가 나왔다. OS도 IRd그룹 데이터가 (KRd 그룹 대비) 더 좋게 나왔고, 하위그룹 분석에서도 IRd그룹 데이터가 기존 (RCT 임상) 데이터와 다르게 KRd 그룹에서보다 더 좋게 나왔다.
신호진 교수: IRd와 KRd는 각각 Rd요법과 비교한 3상 임상이 있다. 개별 3상 임상 결과만 비교해서 본다면 IRd보다는 KRd에서 좀 더 좋은 결과가 나왔다. 그러나 최근 리얼월드연구(RWE)들을 보면 대체적으로 IRd에서 PFS나 OS가 더 좋게 나오는 경향이 있다. 이번 연구도 그런 연구들과 부합하는 결과를 나타냈다고 볼 수 있다.
Q: 3상 임상 연구와 이번 리얼월드 연구 결과 값에 차이를 보인 이유는 무엇인가.
신호진 교수: 통제된 RCT 임상연구 환경과 현실적으로 각 병원에서 약을 처방하는 환경은 차이가 있다는 것이 중요한 포인트다. 3상 임상연구를 진행할 때는 (환자 등록에 대한) 정해진 기준들이 있고, 해당 기준을 실제 다발골수종 재발 환자들에 적용하면 3상 연구에 등록할 수 있는 환자 비율은 전체의 30~40% 정도밖에 되지 않는다는 보고도 있다. 그 외 50% 이상의 환자들은 3상에 들어갈 수 없는 조건들이기 때문에 실질적으로 3상 연구 데이터와 리얼월드 데이터는 차이가 나타날 수 있다.
김도영 교수: 실제 (IRd의 대표 3상 임상연구인) TOURMALINE 연구와 (KRd의 대표 3상 임상연구인) ASPIRE 임상연구를 비교해보면 TOURMALINE에 고위험군(High risk) 환자들이 많이 포함되어 있기도 했다. 또한, 이번 리얼월드 연구에서는 환자들의 대부분인 90% 이상이 2차 치료에서 IRd를 처방받은 반면 TOURMALINE 임상 연구에서는 60% 정도의 환자만 2차에서 IRd를 처방받고 (그 이후 차수에 처방 받은 환자들이 포함됐다) 결국에는 치료 뒷 차수로 갈수록 치료제에 대한 반응은 낮아질 수 밖에 없기 때문에 이러한 부분도 IRd가 기존의 RCT 임상연구보다 리얼월드에서 보다 좋은 결과가 나올 수 있었던 배경 같다. (이는 의료진으로서) 실질적으로 체감하고 있는 부분으로 다른 교수님들도 (처방해보니) 임상 데이터보다 조금 더 길게 치료를 끌고 갈 수 있다는 느낌을 많이 받는다고 한다.
Q: 이번 연구에서 추가로 주목할 만한 하위분석 결과가 있다면 소개해 달라.
김도영 교수: 연령별로 나누어 봤을 때 65세 이상 그룹에서 IRd 치료 성적이 KRd 대비 조금 더 좋게 나왔다. KRd에는 좀 더 젊은 환자나 High risk가 있는 환자들이 더 많이 처방받았고, IRd는 고령으로 Toxic(독성있는) 치료를 못 견딘다거나 병원을 자주 오기 힘든 환자들이 많이 처방받은 부분이 영향을 줄 수 있었다고 생각한다. High risk 환자들은 하위 분석에서 큰 차이가 없었는데, 워낙 환자 수가 적게 포함됐기 때문에 의미있는 데이터라고 보기는 좀 어렵다. 그 외 특이했던 것은 extramedullary plasmacytoma(골수외형질세포종)가 있던 환자군에서 IRd군 성적이 더 좋게 나오고 있어서 이런 부분들이 전체적인 치료 성적에도 영향을 주지 않았을까 한다.
Q: 이번 연구 결과 후 IRd와 KRd 각각의 치료 이후 치료 옵션은 어떤 것들이 사용되었고, 그 이유는 무엇인가.
김도영 교수: 자가조혈모세포 이식을 하는 환자들은 적었고, 우리나라에서 2차 치료 이후 쓸 수 있는 것들은 포말리도마이드나 다라투루맙 등이 있다. 다만, 2차에 KRd를 쓴 환자는 이후 익사조밉을 쓸 수 없는데 2차에 IRd를 쓴 환자는 이후 Kd 요법으로 카필조밉을 쓸 수 있는 옵션이 하나 더 있다는 차이가 있다. 실제 환자들이 보통 7개월 시점에서 재발(Progression)이 많이 됐는데, 그래프를 보면 7개월 이후 OS 그래프가 IRd 그룹에서 좀 더 유지되는 것이 보였다. 이는 이후 치료로 Kd가 (추가로) 들어갈 수 있어서 결국 이후 OS 차이에도 좀 더 영향을 주지 않을까 생각한다.
Q: 그렇다면 2차에 IRd로 치료를 받은 환자는 한 차 수 더 쓸 수 있는 치료 옵션이 생기는 셈인 것 같다.
김도영 교수: 그렇다. 결국은 여러 가지 치료 옵션이 있을 때 환자에 맞춰서 어떤 순서로 치료를 해가느냐를 조절하는 게 중요하다. 좋은 약은 앞 차수에 쓰는 것이 더 좋은 결과를 나타내고, 특히 한국에서는 보험 급여 가이드라인 내에서만 사용할 수 있는 제한적인 상황이다. 이에 따라 전반적으로 고려했을 때 어떤 게 최선의 치료 방법인가를 생각을 해봐야 한다. 제 생각에는 (2차 치료에서) IRd 이후에 Kd로 넘어가는 것도 괜찮은 방법이 될 것 같다.
Q: 실제 진료 환경에서도 이와 유사하게 치료가 많이 이루어지고 있는가.
신호진 교수: IRd와 KRd 모두 약제 조합은 PI제제와 면역조절제+덱사메타손의 조합이다. 때문에 둘 중 뭘 쓰더라도 크게 문제는 없는 상황에서 어느 약을 쓸 것인가는 상당히 딜레마다. 때문에 학회나 연구회 등에서 많은 논의가 있었다. 이러한 리얼월드 연구결과가 나오기 전 초기에는 각각의 RCT 임상연구 데이터를 기반으로 KRd를 선호하는 경향들이 있었다. 최근에는 이번 연구 외 다른 연구자들의 분석에서도 비슷한 (리얼월드) 데이터들이 나오고 있어서 실질적인 리얼월드 환경에서는 IRd가 KRd 대비 나쁘지 않다라는 인식이 (자리잡은 것) 같다. 저의 경우에는 KRd는 주사 요법이기 때문에 거의 매주 (주사를 맞기 위해 내원해야하는) 상황이고, IRd는 경구 요법으로 사용하기 편리하다는 장점이 있어서 이러한 점을 고려해서 환자와 보호자들과 충분히 상의해 선택하고 있다. 대부분의 병원에서도 이처럼 처방하고 있는 것으로 알고 있고, 특히 서울은 지방에서 올라가는 환자들이 많고 우리 부산대병원에서도 부산이 아닌 다른 지방에서 오는 환자분들에게는 일주일에 두 번씩 매주 주사를 맞기 위해 내원하는 것은 쉬운 일이 아니기 때문에 IRd를 처방하려는 경향이 있다.
Q: 연구 기간에 따라 OS는 2년까지 측정됐는데, 2년 결과값에는 어떠한 의미가 있는지 궁금하다. 또 이후 지속적인 연장 연구 계획도 있는가.
신호진 교수: 연구의 median follow-up duration이 2년이 넘지 않았기 때문에 5년을 예측을 할 수는 없고, 2년째 수치를 본 것이다. 좀 더 장기 팔로업을 해볼 필요는 있을 것 같다. 섣불리 장기 생존율에 대한 이야기를 하기에는 아직 부족한 점이 있다.
김도영 교수: 아직까지는 VRd 승인 전 치료하셨던 환자들이 많고 이분들에게는 재발시 IRd와 KRd 두 약제 중 고민이 필요한데 이번 연구 결과가 참고할 수 있는 내용이 되지 않을까 생각한다.
Q: 이상반응에 대한 부분도 궁금하다.
김도영 교수: 이번 연구는 후향적 연구이기 때문에 이상반응 관련해서는 관심을 가진 부분에서 조금 더 집중적으로 체크가 되는 건 있다. IRd에서는 기존에 위장(GI)이나 피부 발진(Skin rash) 이상반응이 좀 더 심할 것이라고 생각하고 있었고 연구에서도 조금 더 많이 발생한 것을 볼 수 있었다. 전반적인 혈액학적(Hematologic) 독성은 KRd그룹에서 좀 더 높았고, 이 경우 감염이 사망으로 이어지는 사례들이 있어서 초기 사망률이 KRd 그룹에서 조금 더 많이 나오는 그래프도 확인됐다. 그런데 (앞서 말했던 바와 같이) 이미 알려진 이상반응 자체가 KRd에서 심장 관련 문제가 많을 것이라고 전제하고 연구했던 부분도 결과에 반영됐을 것이다. 전반적인 독성 프로파일은 그 전 임상데이터들과 크게 차이 없이 나왔다.
용량 감량 측면에서 살펴보면 확실히 IRd 그룹에서 처음부터 (용량을) 감량해서 시작한 환자들도 많았었고 중간에도 IRd 그룹이 조금 더 적극적으로 (용량) 감량을 했었다. 그렇게 되면서 사실 반응(Response)은 PR(Partial Response)은 두 그룹이 비슷하게 나타났는데 VGPR(Very Good Partial Response) 이상은 KRd 그룹에서 조금 더 좋게 나왔다. 이를 보면 KRd가 조금 더 깊은 반응을 가져갈 수는 있지만 치료 유지 기간이 조금 짧고, IRd는 적극적인 감량 때문인지 약제 자체의 특성 때문인지는 모르겠으나 반응을 충분히 더 길게 끌고 갈 수 있을 것 같다.
때문에 환자마다 더욱 깊은 반응을 가져가느냐 아니면 고령의 환자들이 많으니 반응이 조금 얕더라도 길게 끌고 가느냐, 또는 복약 편의성을 위해 경구약을 처방하느냐 아니면 일주일에 두 번씩 오더라도 좀 더 적극적으로 깊은 치료 효과를 얻어내느냐 등 환자의 상황과 원하는 바를 충분히 고려해서 가져가는 것이 가장 좋은 방법이다.
신호진 교수: 이 부분이 실제 IRd 리얼월드 데이터가 임상데이터에 비해서 좀 더 잘나오는지에 대한 중요한 부분이다. 임상시험은 일부 독성이 생기더라도 정해진 프로토콜대로 진행해야한다. 연구자가 약을 줄이고 싶어도 프로토콜 상에서 안되면 줄일 수 없다. 그럼 환자는 계속 힘들어 하다가 연구 실패(Drop)가 되는 등 문제가 생길 수 있는데 비해 리얼월드 환경에서는 임상의 프로토콜과 상관없이 의료진의 판단 하에서 필요시 빠르게 약을 줄일 수 있으니까 이러한 점이 오히려 환자들의 순응도를 좋게하는 측면이 있다. 때문에 조금 깊은 반응이 적더라도 반응 유지 측면에서는 조금 더 길게 끌고갈 수 있다는 점이 리얼월드와 임상에서의 구분의 차이라고 생각한다.
Q: 이번 연구에서 확인된 PFS를 IRd와 KRd의 각각의 대표 임상에서 확인한 PFS 값과 비교 내용도 발표하셨는다. IRd는 기존 RCT보다도 약 8개월 연장된 PFS 중앙값을, KRd는 RCT 연구에 못 미치는 PFS 중앙값을 보였다.
신호진 교수: PFS 8개월 차이는 적지 않다. 앞서 김도영 교수가 이야기 한 것처럼 IRd 3상 임상인 TOURMARINE에는 2차 이상의 환자들이 다수 포함된 것에 비해서, 국내 연구에 포함된 환자들은 대부분 2차에서 치료를 받았다 보니 차이가 생길 수 밖에 없다. 그 다음, 독성 관리에서 (앞에서 이야기 한) 차이들이 있고 또 역으로 이야기하면 KRd의 임상 연구에서는 오히려 심장 등 모든 상태가 괜찮은 환자들이 선택적으로 포함됐던 것에 비해 리얼월드에는 이런 상태가 좋지 않은 환자들도 치료를 포함됐다 보니 임상 데이터에 비해 떨어지는 결과가 나왔다. 결국 RCT와 RWE의 근본적인 차이가 중요하다.
Q: 국내 치료 환경에서 이번 연구 결과가 국내 RRMM 환자의 치료 전략에 어떠한 영향을 미칠 것으로 보는가.
신호진 교수: 우리가 처음 알고 있던 RCT 임상연구 데이터는 리얼월드와 조금 다르다는 것을 서서히 느끼고 있다고 생각할 수 있다. 더불어 이번 연구는 KRd는 치료시 IRd 요법을 쓸 수 없는 것과 달리 IRd는 치료 후 Kd 요법으로 K(카필조밉)을 한번 더 쓸 수 있다는 이점이 있다. 이는 결국 OS 변화에도 영향을 미칠 수 있을 것이라고 생각한다.
김도영 교수: 제 경우에는 연구를 해보고 나서 2차 약제를 선택할 때 영향을 받고 있다. 처음 재발했을 때 어떤 치료를 할 것인지에 대해서는 분명히 다들 고민할 것이다. 그런 상황에서 근거가 될 수 있는 데이터가 있다고 하면 확실히 선택에 마음의 짐을 덜 수 있는 상황이니 그러한 면에서 영향을 좀 줄 수 있을 것이라고 본다.
Q: 최근 2-3년 사이에 다발골수종 치료 환경은 많은 변화와 개선이 있었다. 그 중 IRd의 주요한 역할은 무엇이라고 생각하는가.
김도영 교수: IRd의 가장 큰 장점은 경구제로 복용 편의성이 있다는 점이다. KRd는 일주일에 1~2번씩 주사를 맞으러 병원에 와야 하고 정맥(IV)라인을 잡는 등 과정들이 필요한 데, IRd의 경우 제 환자분들은 병원에 한 달에 한 번 또는 두 달에 한 번씩 오시는 경우도 있다. 이런 면에서 환자가 일상적인 생활을 하면서 치료를 유지 할 수 있다는 게 제일 큰 장점인 것 같다. 그 외 경구제를 쓸 수 있는 게 현재 Rd 요법 또는 Pd(pomalidomide + dexamethasone) 두 가지 정도인데 Pd 는 사실은 효과가 기존 다른 약들에 비해서 조금 떨어진다라는 인식이 있고, Rd 2제 요법만 하는 것보다는 3제 요법이 효과는 더 좋으면서 환자들이 조금 더 편하게 치료를 할 수 있다.
Q: 향후 다발골수종 치료제에 대한 연구는 어떤 방향으로 발전할 것이라 전망하시가. 또 마지막으로 투병 중인 환자와 보호자들에게 전하고 싶은 메시지가 있다면.
신호진 교수: 이제는 뉴에이전트 시대다. 최근에는 여러 혈액암에서도 단클론항제제를 포함하여 이중항체 치료제(Bispecific Antibody)나 항체-약제 결합체(Antibody-drug conjugate)들을 쓸 수 있는 시대로 앞으로 연구도 그런 방향으로 가야 된다라는 생각이다. 그럼에도 불구하고 국내 현실과 글로벌 상황은 차이가 있다. 국내에서는 현실적으로 4차 치료까지만 급여가 적용되고 이후에는 급여가 되어 쓸 수 있는 약제가 별로 없다. 이 이후에 치료를 어떻게 이어갈 것인가에 대해 계속 관심을 가져야 할 것 같다. 향후에 또 새로운 매커니즘을 갖고 있는 약제와 익사조밉을 콤보로 쓴다면 또 다시 좋은 반응과 PFS를 가져갈 수 있을 것으로도 생각하고, 경구약제는 다른 약제와의 병용하기에 좋은 장점이 있어서 메리트가 있을 것이라고 생각한다.
김도영 교수: 실제 환자들한테도 조금 더 시간을 끌어보면 새로운 약이 또 나올 것이라 얘기할 정도로 약제가 굉장히 많이 나오고 있는 상황이다. 이제 앞으로는 더 많은 약제들을 어떻게 조합해서 어떤 순서로 가져가는 게 환자한테 가장 득이 될지, 그리고 이를 환자별로 개별화시켜서 어떻게 가져가는 게 좋을지 고민하는 연구들을 진행해 보고 싶다. 또, 지금 현재 가장 해결이 어려운 건 고위험군 환자들이기 때문에 이들에게도 조금 더 도움이 될 수 있는 치료 방법이 있는지 연구가 이뤄지길 바란다.