"제줄라, 안전하게 환자 맞춤 치료 가능한 약물"

서울성모병원 산부인과 이성종 교수 인터뷰 김태완 기자l승인2023.03.22 08:09:53

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난소암은 자궁경부암과 달리 효과적인 조기 검진 방법이 아직 확립되지 않은 상태로, 암이 전이된 3기 이후에 진단되는 사례가 많다. 이러한 환자의 대부분은 재발을 경험하며, 재발할 때마다 무진행생존기간(PFS)이 짧아져 부인암들 가운데 예후가 좋지 않은 암으로 꼽힌다. 이에 최근에는 난소암 치료에서 1차 유지요법의 중요성이 더욱 강조되는 상황.

난소암의 바이오마커는 BRCA 1/2 변이 및 상동재조합결핍(Homologous Recombination Deficiency, 이하 HRD)의 여부 등으로, 약 50%의 난소암 환자는 HRD인 것으로 확인된 바 있다. 이 중 26%는 BRCA 유전자 변이를 보유하고 있는 것으로 알려졌다. 

현재 난소암 1차 유지요법에는 주로 PARP 억제제가 쓰이고 있다. PARP 억제제는 임상을 통해 항암화학요법 대비 재발률 감소 효과를 입증하며 미국종합암네트워크(NCCN), 유럽종양학회(ESMO) 등 국외 주요 가이드라인에서 난소암 유지요법 치료에 권고하고 있는 약물이다. 

더욱이 지난해 프랑스 파리에서 개최된 유럽종양학회 연례학술회의(ESMO 2022)에서는 PARP저해제 '제줄라(성분명 니라파립)'가 3상 임상시험 PRIMA 연구의 장기 추적 관찰 데이터를 발표하며 다수의 의료진들로부터 관심을 받았다.  

연구 결과, 전체 환자군과 모든 바이오마커 하위 그룹 중 제줄라를 투여받은 환자군에서 장기적으로 일관된 PFS 연장 혜택이 관찰됐다. 임상적 확정 시점에 진행한 연구자 평가(Investigator Assessment)에서 전체 환자군 중 제줄라 투여군의 무진행생존기간 중앙값은 13.8개월로 확인된 데에 비해, 위약군의 중앙값은 8.2개월로 나타났다.

제줄라는 바이오마커를 기준으로 한 하위 분석에서도 위약 대비 무진행생존기간을 유의하게 연장시켰다. 특히 HRD 양성 환자군에서 임상적으로 유의미한 PFS 개선 효과와 질병 진행 또는 사망 위험 감소 효과를 보였고, HRD 양성 환자군 가운데 BRCA 돌연변이가 있는 환자에서 가장 우수한 치료 효과가 나타났다. 

HRD 양성 환자군에서 제줄라 투여군의 무진생행존기간 중앙값은 24.5개월로 개선됐고 질환 진행 또는 사망 위험률은 48% 감소된 반면, 위약군의 중앙값은 11.2개월에 그쳤다. 제줄라는 HRD 검사 음성인 HRP(Homologous Recombination Proficient) 환자군에서도 질환 진행 또는 사망 위험률은 35% 감소시키는 효과를 보였다. 

이러한 상황에서 지난 2월, 암질환시의위원회에서 1차 백금기반 항암화학요법에 반응한 성인 난소암 환자의 단독 유지요법으로 HRD 환자에 대한 제줄라의 급여 기준 확대안이 의결됐다. 3상 연구에 이어 추적 관찰 데이터에서도 치료 효과를 입증한 제줄라의 급여 기준 통과는 의료진과 약가로 인해 힘들어 했던 환자들에게 매우 반가운 소식일 터.

이에 본지는 서울성모병원 산부인과 이성종 교수를 만나 난소암 1차 유지요법의 중요성과 제줄라의 임상적 가치에 대해 들어봤다. 

▲ 서울성모병원 산부인과 이성종 교수

Q: 난소암에 대해서 간단하게 설명해달라.

A: 난소암은 아직 확실한 선별 검사가 확립되지 않은 암종이다. 일반적으로 선별 검사라는 것은 증상이 아직 나타나지 않은 무증상 환자군을 대상으로 조기 진단에 목적을 두고 시행된다. 선별 검사를 시행하는 대표적인 여성암이 자궁경부암인데, 건강한 여성들을 대상으로 자궁경부 세포 검사를 시행해 조기에 암을 관리하는 것이 가능하다. 

난소암에 대한 선별 검사로는 ‘CA125’ 종양표지자 수치를 확인하는 혈액 검사 와 초음파 검사가 주로 시행되고 있다. 그런데 이런 선별 검사가 자주 시행됨에도 불구하고 난소암의 조기 진단이 어렵다. 대부분 증상이 있는 난소암 환자들은 대부분 임상 병기적으로 3기 말에 진단을 받아 수술을 받게 된다. 암을 제거하는 수술 이후에는 여섯 차례의 항암화학요법을 받게 되는데, 통계에 따르면 항암화학요법을 마친 환자 중 약 80%가 재발을 겪는다. 재발로 인해 환자들이 많은 고통을 겪게 되기 때문에 재발 방지에 대한 치료 전략이 필수로 수립돼야 한다. 

다행히 난소암 치료에 있어 BRCA 유전자와 HRD(상동재조합결핍, Homologous Recombination Deficiency) 두 가지의 바이오마커가 개발돼 PARP 억제제라는 치료 옵션이 등장했다. 이 덕분에 수술 및 1차 항암화학요법 후 관해 상태를 최대한 오래 유지하면서 환자의 삶의 질을 높이는 유지요법이라는 개념이 난소암 표준 치료 전략의 일부로 자리잡은 상태다. 국내 허가사항을 기준으로 PARP 억제제는 1차 백금기반 항암화학요법에 부분 또는 완전 반응한 난소암, 난관암, 1차 복막암 성인 환자의 단독 유지요법, 그리고 2차 이상의 백금 기반 항암화학요법에 부분 또는 완전 반응한 백금민감성 재발성 고도장액성 난소암 성인 환자의 단독 유지요법으로 사용 가능하다. 


Q: 난소암 치료 전략에 있어 PARP 억제제가 필수로 자리잡은 상황이다. PARP 억제제의 치료적 이점은 무엇인가. 

A: 수술 후 시행되는 항암화학요법은 파클리탁셀+카보플라틴 병용요법으로 주로 시행되고 있었다. PARP 억제제의 중요한 역할은 바이오마커를 기반으로 한 맞춤 치료의 시작을 열었다는 점이다. 또 바이오마커를 활용한 치료가 시작되면서 난소암 분야에서도 정밀 의료 시대가 도래하게 됐다. 무엇보다 PARP 억제제가 개발된 덕분에 난소암의 재발률을 낮추고 환자의 삶의 질을 높일 수 있는 치료 목표를 세울 수 있게 됐다. 

다행히도 우리나라에서는 BRCA 변이 검사에 대한 보험 급여가 인정되고 있고 BRCA 변이가 확인된 환자의 1차 유지요법에 대해서도 보험 급여가로 PARP 억제제 처방이 가능하다. 국내 연구 데이터에 따르면 우리나라 난소암 환자의 BRCA 변이 유병률은 26%, 서양은 약 20%로 확인된 바 있다. 서양에 비해 상대적으로 PARP 억제제의 치료 혜택을 받을 수 있는 환자 수가 더 많다는 뜻이다. 

또 다른 바이오마커인 HRD에 대한 검사는 아직 보험 급여가 적용되진 않아 검사 시행에는 다소 경제적 부담이 따른다. 하지만 검사 결과를 바탕으로 PARP 억제제를 사용할 수 있는 환자군을 따져보면 전체 난소암 환자의 50%가 1차 유지요법으로 PAPR 억제제 치료에 대한 후보군 가능성이 있다. 


Q: 1차 백금기반 항암화학요법 후에 유지요법이 권장되는 환자들의 특징이 따로 있는가? 현재 국내 난소암 환자 중 어느 정도의 비율이 PARP 억제제 처방을 받고 있는지 궁금하다. 

A: 수술 후 항암화학요법까지 마친 난소암 환자라면 모두 1차 유지요법을 받을 수 있다. 통계적인 수치는 정확한 확인이 어렵지만 두 가지 바이오마커 중 넓은 개념에 해당하는 HRD 양성 환자군으로 보면 전체 환자의 50%, BRCA 변이 환자군의 경우 25%라고 볼 수 있겠다. 

현실적으로 보험 급여가 적용되고 있는 대상 위주로 따져보면 1차 백금기반 항암화학요법을 마친 환자들의 25~30% 정도가 1차 유지요법으로 PAPR 억제제 처방을 받고 있을 것으로 추정된다.


Q: 1차 유지요법 시 환자의 바이오마커, 수술 후 상태 등에 따라 임상적 위험도가 분류되는 것으로 알고 있다. 구체적으로 고위험군과 저위험군을 어떻게 분류하고 있는지, 또 임상적 위험도에 따라 치료 목표와 방법이 달라지는지 궁금하다.

A: 일반적으로 바이오마커보다는 난소암 병기 및 수술 후 잔존 난소암 상태를 주요 기준으로 본다. 병기가 높을 수록, 수술 후 잔존 병변이 많이 남아 있을수록 고위험군으로 보는데, 구체적으로는 3기 또는 4기로 병기가 높거나 수술 이후에도 잔존 병변이 남은 경우, 그리고 3기에 해당하지만 수술로 암을 제거할 수 없는 환자들을 임상적 고위험군으로 분류한다. 

PARP 억제제 중에서도 제줄라(니라파립)는 3상 임상시험 PRIMA 연구를 통해 1차 유지요법에 대한 임상적 유효성을 확인한 치료 옵션이다. 이 PRIMA 연구의 특징이 난소암 중에서도 고위험군을 대상으로 시행됐다는 점이다. 특히 연구에 참여한 BRCA 변이 및 HRD 양성 환자군에서 위약군 대비 제줄라 투여군의 무진행생존기간 중앙값이 통계적으로 유의했는데, 고위험군을 대상으로 했음에도 제줄라가 아주 우수한 치료 효과를 보인 것이 이 연구의 주요 시사점이다. 


Q: 난소암 자체가 눈에 보이지 않는 미세 잔존암도 상당히 많은 암종인 만큼 병기가 낮은 1~2기 환자들도 유지요법을 시행할 필요가 있을 것 같다.

A: 맞는 의견이다. 하지만 현재까지 난소암 1차 유지요법으로 PARP 억제제를 연구한 임상시험이 대부분 3기, 4기 환자를 대상으로 하고 있기 때문에 1기, 2기 환자에 대한 과학적 데이터가 상대적으로 부족한 상황이라고 생각한다. 

실제로 병기가 낮은 환자들도 PARP 억제제 처방을 받을 수 있는지 물어보는 경우가 있다. 하지만 해당 환자군에 대한 임상적 유효성을 뒷받침할 만한 임상적인 데이터가 아직 갖춰지지 않았고, 이상반응 관리에 대한 각 치료 옵션의 안전성 프로파일도 염두에 두어야 하기 때문에 환자와 정말 세세한 부분까지 논의해야 한다. 가급적이면 임상시험을 통해 과학적 근거가 확인된 3기, 4기 환자들에 대해서만 바이오마커 검사 후에 PARP 억제제를 사용하는 것이 바람직하다고 보는 입장이다.


Q: 국내에는 2가지 PARP 억제제가 허가돼 있다. 이들 중 제줄라를 처방할 때엔 주로 어떤 측면을 고려하는가.

A: 치료 옵션을 선택할 때엔 환자의 의학적인 요소와 약물적인 요소, 두 가지를 평가하게 된다. 우선 환자 측면에서 제줄라는 1일 1회 복용이 가능하고 또 약물 흡수에 민감한 음식이나 타 약물과의 상호작용이 적기 때문에 환자가 조금 더 편리하고 안전하게 약을 복용할 수 있다는 장점이 있다. 

두 번째로 약물적인 요소를 볼 땐 약제의 안전성과 이상반응 관리 측면을 따진다. 제줄라는 환자의 체중과 혈소판 수치 두 가지 요소에 따라서 개별 맞춤형 용량 투여가 가능한 약제다. 몸무게가 77kg 미만이거나 혈소판 수치가 150,000/μL 미만인 경우에는 용량을 200mg으로 투여하게 되는데, 이처럼 환자 신체 특성에 따라 개별화된 용량 투여가 가능하다는 것이 제줄라의 장점 중 하나다. 


Q: 환자의 몸무게, 혈소판 수치 등 신체 특성에 따라 맞춤 투여 용량을 적용하게 되면 어떠한 이점이 있는가.

A: 제줄라를 비롯해 PARP 억제제 투여 시 나타나는 흔한 이상반응으로는 빈혈, 혈소판 감소, 피로감 등이 있다. 몸무게가 적게 나가거나 혈소판 수치가 낮은 환자에게 상대적 고용량을 투여했을 때 이런 이상반응을 미연에 관리할 수 있다는 장점이 있다. 보통 약물 용량을 감소하게 되면 약제의 효과 역시 떨어질 것이라는 막연한 우려를 갖게 되는데, 제줄라는 용량 감소와 관계없이 일관적인 약제 유효성을 보였다. 즉, 투여 용량에 관계없이 BRCA 변이 및 HRD 양성 환자군에서 제줄라 투여 시 유의미한 무진행생존기간 연장 효과가 확인됐다는 것이 제줄라의 개별 맞춤 용량 투여법의 장점이다. 

Q: 작년에 3상 PRIMA 연구에 대한 장기 추적 연구 결과가 발표됐다. 해당 연구에서 주목해서 볼만한 데이터가 있다면 소개해 달라.

A: 2022년 9월에 프랑스 파리에서 열린 유럽부인종양학회(ESMO) 연례학술대회에서 PRIMA 임상시험에 대한 장기 추적 관찰 연구 결과가 발표됐다. 추적관찰기간 중앙값은 3.5년으로 임상적 확정 시점(clinical cutoff date)에 전체 환자군 중 제줄라 투여군의 무진행생존기간 중앙값은 13.8개월, 위약군 중앙값은 8.2개월로 확인됐다. 또, 제줄라 투여군의 위험비(Hazard Ratio)는 0.66으로 제줄라 투여군의 질병 진행 및 사망 위험은 위약군 대비 34% 감소시켰다. 

더 흥미로운 결과는 HRD 양성군에서 확인됐는데, 제줄라는 HRD 양성을 비롯해 BRCA 변이가 있는 환자를 대상으로 굉장히 우수한 치료 효과를 보였다. 해당 바이오마커 하위 분석에서 제줄라 투여군의 무진생행존기간 중앙값은 24.5개월로 개선되고 질환 진행 또는 사망 위험률은 48% 감소된 반면, 위약군의 중앙값은 11.2개월에 그쳤다. 또한 HRD 양성 환자군 내에서도 BRCA 돌연변이가 있는 환자를 대상으로 제줄라 투여 시 위험비가 0.45로 나타나 가장 우수한 치료 효과를 보이는 것으로 확인됐다. 

더 나아가, 치료 시작 후 1년부터 4년까지 제줄라 투여군과 위약군 간에 무진행생존율 차이(PFS rate)가 21~23% 정도로 일정한 차이가 나타났는데, 이는 제줄라를 장기적으로 투여했을 때 무진행생존기간 개선도 역시 일정하게 유지가 된다는 점을 나타낸다. 즉, 제줄라를 장기적으로 복용했음에도 약물의 효과가 일관되게, 안정적으로 나타났음을 보여주는 데이터다. 


Q: 기존 안전성 프로파일과 비교했을 때 AML/MDS 같은 혈액학적 이상반응에 큰 차이가 없었던 것으로 알고 있다. 

A: AML/MDS 같은 혈액학적 이상반응이 생기게 되면 이를 위한 혈액학적 치료를 최우선으로 시행해야 하기 때문에 PARP 억제제 복용을 중단해야 한다. 즉 장기 추적 연구 결과에서도 이러한 이상반응이 더 늘어나지 않았고 제줄라 투여군에서 혈액학적 이상반응 발생률이 낮았다는 것은 이상반응으로 인한 치료 중단 없이 계속해서, 지속적으로 약물을 복용할 수 있는 안전성이 확립된 데이터라는 뜻이다.

 
Q: 실제 진료 현장에서 1차 유지요법으로 제줄라를 처방했을 때의 느끼는 치료 효과와 부작용은 어떠한가.  

A: 개인적으로 PARP 억제제로 인한 혈액학적 이상반응에 대한 걱정이 있었는데, 다행히도 지금까지는 이상반응으로 인해 치료를 중단한 사례는 없었다. 치료 효과 측면에서도 임상 데이터에서 확인된 효과 그대로 나타내는 중이고, 담당 환자 중 아직까지 재발된 사례도 없다. 

기존 논문에는 빈혈, 혈소판 감소증이 제일 빈번하게 발생했다고 보고돼 있지만 투여 권고에 따라 기준 체중이 77kg 미만이거나 혈소판 수치가 150,000/μL 미만인 환자에게 1일 1회 200mg 투여하는 용법용량을 지켰을 경우에 환자의 약물 순응도도 좋았고 혈소판 수혈 등의 특별한 관리가 필요할 정도의 중대한 이상반응이 없었다. 

무엇보다 환자들의 만족도가 높다. 보통 항암화학요법을 받은 이후에 신체적으로나 심리적으로 많이 지친 상태를 보는데, 제줄라 복용 후에 삶의 질이 점점 개선되는 것을 보고 있으니 임상적 데이터 못지 않게 좋은 치료 혜택을 갖고 있단 것을 실제로 체감하고 있다. 

또, 제줄라는 3년 간의 임상시험을 통해 1차 유지요법으로서의 임상적 유효성을 평가했는데 국내 보험 급여 인정 기준을 보면 투여 기간에 별다른 제한이 없는 상태다. 이것이 또 다른 장점이 된다. 만약 면밀한 관리가 필요할 정도의 혈액학적 이상반응이 없다면 보험 급여가 적용 기간에 있어 제한이 없는 선택을 할 수도 있는 상황이니 환자의 복합적인 환경이나 상태, 주치의 판단에 따라 경제적인 선택을 우선시 할 수 있는 장점도 있다.


Q: 그렇다면 제줄라의 가장 큰 장점이 무엇이라고 생각하는지 궁금하다. 

A: 아무래도 여러 측면을 복합적으로 고려해야 하니 세 가지 장점을 꼽고 싶다. 고위험군 환자에 대한 치료 유효성, 이상반응 관리를 용이하게 도와주는 개별 맞춤 용량 투여법, 그리고 질병 진행이 없다는 전제 하에 보험 급여가로 3년 처방이 가능하다는 점이다. 

치료 측면에서는 PRIMA 연구에서 확인됐듯 고위험군 난소암 환자를 대상으로 한 무진행생존기간 개선 정도 등 치료 효과가 매우 우수하다는 점을 꼽을 수 있다. 따라서6회의 백금기반 항암화학요법 후에 환자의 관해 상태를 유의미하게 연장시킬 수 있는 것이다. 

그리고 역시 빼놓을 수 없는 장점은 환자의 특성에 따른 개별 맞춤 투여가 가능하다는 것이다. 체중이나 혈소판 수치에 따라 투여 용량을 선택할 수 있고 장기적으로 혈액학적 이상반응에 대한 위험이 높아지지도 않으니 장기적으로 안전하게 처방할 수 있다는 점이 전문의 입장에서는 장점으로 느껴진다.


Q: 국내에서는 보험 급여 적용 유무가 처방 패턴에 지대한 영향을 미친다. 올해 2월에 진행된 제1차 암질심에서 HRD 환자군의 1차 유지요법에 대한 제줄라의 급여 기준 확대가 논의된 바 있는데, 이에 대해 기대하는 바가 있다면.
 
A:
현재는 난소암 환자의 25% 정도에 해당하는 BRCA 변이 환자군만 보험 급여가로 제줄라 처방을 받고 있는데, HRD 양성 환자는 50%에 다다르기 때문에 급여 확대가 된다면 더 많은 환자들의 경제적 부담과 치료 접근성 문제가 해소될 것으로 기대된다. 환자 뿐만 아니라 의료진들도 굉장히 환영할 만한 조치이기에 고무적으로 지켜보고 있다. 


Q: HRD 환자에 대한 제줄라의 급여 확대가 이루어진다면 치료 옵션이 갖춰지는 셈이다. 그렇다면 HRD 검사는 현재 어떻게 이루어지고 있나?

A: HRD 검사는 난소암 환자에서 얻은 암 조직에서 상동재조합 결핍 상태를 확인하는 검사다. 상동재조합 결핍으로 생성된 세 가지의 염색체 불안정성 표지자로 이형접합성 소실(Loss Of Heterozygosity, LOH), 텔로미어 대립 유전자 불균형(Telomeric Allelic Imbalance, TAI), 대규모 상태 전이(Large-scale State Transitions, LST)를 확인해 HRD 유무를 검사한다. 이 세 가지 표지자를 함께 측정해 HRD 상태를 나타내는 유전체 불안전성 스코어(genomic Instability Score, GIS)를 얻게 되는데 42점 이상을 보통 HRD로 판정한다. 

이전에는 외국으로 환자 샘플을 보내 HRD 검사를 해야 하는 환경이었다. 검사비가 상당히 고가이기 때문에 의료진 입장에서도 쉽게 권할 수 없었는데 최근에는 국내 제약회사에서 HRD 검사를 시행하고 있다. 검사 결과도 3주에서 한 달 내에 받아볼 수 있다.

유전자 검사를 시행하는 것은 치료 옵션 선택에 있어 필수지만 환자들이 병을 이해하는 데도 큰 도움이 된다. BRCA 유전자, HRD에 대한 개념을 이해하게 되니 각 치료 옵션에 대한 정보도 자연스럽게 습득하게 되고, 또 PARP 억제제가 확실히 유의미한 치료 효과를 보인다는 것을 알게 되니 치료에 임하는 자세도 더 긍정적으로 변하는 것 같다고 생각한다. 


Q: 향후 난소암 치료 패러다임은 어떻게 변할 것으로 전망하는가.

A: PARP 억제제의 사용 범위는 더욱 확대될 것이다. 이로 인해서 많은 환자들이 혜택을 받게 되겠지만 불가피하게 PARP 억제제 기전에 대한 저항성을 극복해야 할 순간이 올 것이다.  따라서 PARP 억제제에 대한 내성을 보완 및 극복하기 위해 또 다른 치료제나 병용요법 등의 새 치료법이 개발될 것이다. 

PARP 억제제의 기전도 난소암 종양 세포 안에 있는 DNA를 손상시키는 것이 목적이다. 따라서 이에 착안해 PARP 억제제와 병용했을 때 종양 세포의 DNA를 파괴시킬 수 있는 약물이 개발되고 있다. 또한 이상반응 발생이 상대적으로 적은 면역항암제와의 병용요법에 대한 연구나 혈관형성억제제와의 병용요법, 다른 표적치료제와의 병용요법 등 다른 약물을 활용해 PARP 억제제의 내성을 극복할 수 있는 방안을 찾아내기 위한 관련 임상연구가 활발하게 시행되고 있다.

 
Q: 마지막으로 국내 난소암 치료 환경에 대해서 제언하고 싶은 내용이나 난소암 환자 또는 의료진에게 전하고 싶은 내용이 있다면.
 
A:
이전에 난소암은 불치병으로 여겨졌지만 최근에는 수술법이 많이 발전됐고 바이오마커 개발에 따라 PARP 억제제를 비롯한 새 표적치료제들이 계속해서 개발되고 있다. 20년 전만 해도 난소암에 대한 맞춤형 치료와 또 정밀 의료가 실제 현실에서 진행이 될 것이라 생각할 수 없었던 상황이다.

빠르게 치료 환경이 개선되고 있는 만큼, 환자들도 의료진이 권고하는 검사 및 치료법을 잘 믿고 이를 잘 따라간다면 과거보다 훨씬 더 치료 효과와 좋은 예후를 거둘 수 있을 것이라 생각된다. 

전문의 입장에서도 앞으로도 난소암 치료에 있어 희망찬 소식들이 많이 있을 것으로 기대 중이다. 게다가 근에는 난소암이 재발됐을 경우에 선택, 사용할 수 있는 약제도 다양하다. 하루가 다르게 좋은 치료제가 많이 개발되고 있으니 재발로 인해 고통받고 있는 난소암 환자와 그 가족들은 부디 희망을 잃지 말고 전문의가 권하는 치료제를 잘 선택해 치료받길 바란다. 좋은 결과를 거둘 수 있을 것이다. 

김태완 기자  kmedinfo@hanmail.net
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