환자의 혈액이나 조직에 곰팡이균이 침투 및 증식함으로써 장기를 손상시키는 질환 '침습성 진균감염'. 중증의 면역 저하 환자들이 증가하게 되면 병원내 침습성 진균감염의 증가가 불가피하다. 암이나 코로나19와 같은 면역 체계에 영향을 주는 질환을 앓고 있는 환자들을 비롯하여, 스테로이드와 같은 약제들로 인해 체내 방어력이 약화된 중증의 면역저하자들에게 발생할 위험이 높기 때문. 이처럼 면역저하자들에게 침습성 진균감염이 발생할 경우 100일 후 사망률이 50%에 달할 정도로 예후가 나쁘다.
전문가들은 침습성 진균감염으로 인한 사망률을 줄이기 위해서는 조기 진단 뿐 아니라, 가이드라인에서 권고하는 표준약제들을 활용한 치료가 중요하다고 강조한다.
하지만 국내에서는 타 국가들처럼 침습성 진균감염을 효율적으로 치료하기 어렵다고 의료진들은 입을 모은다. 글로벌 가이드라인에서 권고하고 있는 약제들이 허가를 받은지 수년지 지났음에도, 급여에 발목을 잡혀 사실상 사용하기 힘들기 때문.
이에 본지는 서울성모병원 감염내과 이동건 교수를 만나 침습성 진균감염의 최신지견과 효율적인 약제들의 치료 접근성 강화 방안에 대한 이야기를 들어봤다.
Q: 침습성 진균감염은 다제내성균 감염에 비해 인식이 저조하다. 침습성 진균감염은 어떤 질환이며, 대표적인 침습성 진균감염의 종류는 무엇인가.
A: 진균은 미생물에 의해서 생기는 감염질환이다. 미생물은 크게 세균, 진균, 바이러스 세 가지가 있다. 진균은 세균보다 크다.
진균감염은 사람들이 잘 모르지만 감염질환이지만, 건강한 사람에게도 진균감염이 발생한다. 대표적인 것이 무좀이다. 무좀은 표재성 진균감염인 반면, 침습성 진균감염은 균이 몸 속으로 들어와 중증으로 진행하고 잘못하면 사망으로 이어질 수 있다.
침습성 진균감염은 형태에 따라 크게 두 가지로 나뉜다. 칸디다, 크립토콕쿠스와 같이 원 형태의 효모군과 아스페르길루스, 털곰팡이으로 대표되는 몰드(mold)형의 사상진균으로 나눌 수 있다.
Q: 대표적인 침습성 진균감염인 아스페르길루스증, 털곰팡이증 등의 표준치료법과 예후는 어떠한가.
A: 침습성 진균감염은 기저질환이 있는 환자와 건강한 사람에서 서로 다른 형태의 질환으로 나타난다. 아스페르길루스증을 예로 들면, 암환자가 아스페르길루스 진균을 흡입하면 폐렴으로 나타나지만 일반 사람에서는 다량으로 흡입하면 천식으로 나타난다. 물론 대부분의 건강한 사람은 아스페르길루스 진균이 몸에 들어와도 자신의 면역기능으로 이겨낸다.
침습성 아스페르길루스증 치료는 항진균제를 사용하는데 더 큰 문제는 혈액배양으로는 확인이 어려울 만큼 진단이 잘 안된다. 칸디다증은 혈액배양검사로 진단이 가능하다.
침습성 진균 감염은 중증질환으로 예후가 좋지 않다. 감염되면 패혈증으로 진행되어 사망에 이른다. 장기이식이나 항암치료 중에 걸리는 병이고 침습성 진균감염이 발생하면 면역억제제를 줄이거나 다음 항암치료를 미룰 수밖에 없기 때문에 암이 재발할 수 있다.
예후가 안 좋은 이유는 두 가지이다. 진균 자체가 중증으로 진행되기 때문이고, 암 환자 등 중증의 면역저하자에게서 발생하여 진균치료 중 기저질환 치료가 미뤄져 기저질환이 재발하기 때문이다. 평균적으로 100일 후 사망률이 50%로 꽤 높은 편이다.
Q: 침습성 아스페르길루스증 진단은 어떻게 이뤄지는가.
A: 대형 병원에서는 CT를 찍거나, 기관지내시경을 하거나, 배양검사, 혈액검사, 조직검사 등을 통해 진단한다. 항암치료 이후 백혈구, 혈소판 수치가 낮아진 상태에서 폐 조직검사 시 출혈 위험 때문에 조직검사가 늦어지거나 시행하는데 어려움이 있다.
Q: 진단이 잘 안되는 것이 질환이 중증으로 진행되는 것과 연관이 있는가.
A: 그렇다. 초기에 진단하고 항진균제를 써야 호전되는데, 진단이 늦어지면 한참 진행이 되어 온 몸에 퍼져 있는 상태에서는 약을 써도 소용이 없다. 거의 대부분 사망한다.
Q: 국내에 항진균제 신약이 제한적이다. 다른 국가와 비교하면 어떠한가.
A: 국내에서 쓸 수 있는 항진균제는 10개 내외이다. 가짓수가 중요한 것은 아니다. 가장 많이 사용되는 것은 암비솜과 브이펜드(성분명 보리코나졸) 두 가지다. 두 약제 모두 국내에 허가된지 20~25년 되었지만 보험급여로 사용된 것은 2014년 이후 약 10여 년 밖에 안되었다. 외국은 쓸 수 있는 항진균제가 20가지 정도 된다.
우리나라는 약이 들어와도 급여화가 바로 되지 않는 경우가 많다. 예를 들어 암비솜의 경우 몸무게가 80 kg인 환자에게 하루 투약 비용이 비급여일 경우 100만원 정도 소요된다. 길게는 6개월 정도 써야 하는데 급여가 안되는 약을 쓰기 어렵다. 더구나 암환자와 같이 다른 치료비가 발생하고 있는 경우 환자들의 치료비 부담이 더욱 크다.
Q: 코로나19나 암 환자에서 침습성 진균 감염 발생이 높다. 이들에게 진균 감염이 많이 발생하는 이유는 무엇인가.
A: 바이러스 감염 자체가 사람의 면역기능을 일부 저하시킨다. 중증 코로나19의 경우 항바이러스제뿐만 아니라 고용량 스테로이드 치료가 필요한데 이것이 면역기능을 떨어뜨리는 또하나의 원인이다. 그리고 항암치료 중에는 위암, 폐암과 같은 고형암 환자는 주로 수술을 하고 수술 전∙후에 항암치료를 하는데, 이는 면역기능을 크게 저하시키지는 않는다. 그러나 특히 백혈병, 림프종과 같은 혈액암 환자의 경우 항암치료를 강하게 하는데, 이 때 백혈구, 혈소판 수치가 뚝 떨어진 상태로 3주 정도 있게 된다. 이런 상태에서 침습성 진균 감염이 발생할 수 있다. 이식환자의 경우, 이식 후 면역억제제를 장기간 사용하기 때문에 면역기능이 떨어지고 기회감염으로 침습성 진균감염이 발생할 수 있다.
Q: 지난해 대한감염학회 추계학술대회에서 코로나19와 침습성 아스페르길루스증의 관련성에 대한 연구결과가 발표된 것으로 알고 있다. 연구 내용에 대해 간단하게 설명해 달라.
A: 가톨릭대학교 부속병원 중 전산을 통합할 수 있었던 7개 병원의 빅데이터를 통해 중증 코로나19 환자에서 코로나 관련 폐 아스페르길루스증(COVID-19 associated pulmonary aspergillosis, CAPA)이 10% 정도 발생했다. 코로나19 사망자들의 사망원인은 코로나19 그리고 일부는 코로나19 관련 폐 아스페르길루스(CAPA)이다. 우리나라는 코로나19 환자에게 기관지내시경 등을 시행하는 것이 제한적이지만 외국에서는 내시경과 조직 검사를 통해 적극적으로 환자를 찾아낸다.
Q: 코로나19 사망자들도 코로나19가 아닌 다른 이유로 사망했다는 의미인가.
A: 암 환자가 폐렴으로 사망하면 암에 의한 사망으로 국내 통계에 잡힌다. 마찬가지로 백혈병 환자가 침습성 아스페르길루스증으로 사망 시 백혈병으로 인한 사망으로 기록된다. 때문에 정확한 침습성 진균감염으로 인한 사망 등은 통계적으로 알기 어렵다. 또한 침습성 진균감염은 진단이 어렵기 때문에 사후에 감염이 확인되기도 한다.
Q: 국내에서 코로나19 2차 감염으로 침습성 아스페르길루스증 진단되면, 어떤 치료가 가능한가.
A: 진단이 신속하게 이뤄지면 침습성 아스페르길루스증에 효과적인 보리코나졸을 통해 치료가 이루어질 수 있다. 신속한 진단과 치료가 예후를 결정한다. 경험있는 의료진을 만나는 것 역시 진균감염 치료 예후에 중요한 요인이다.
Q: 진료현장에서 암 환자, 이식 수술 환자 중 침습성 진균감염 사례가 있다면 소개해 달라.
A: 의사들은 미국, 유럽에서 제시하는 진료 가이드라인에 맞는 약제를 이미 알고 있다. 그러나 그 약제가 국내에 도입되어 있지 않거나 급여화 되어 있지 않으면 딜레마에 빠진다. 일례로, 크레셈바(이사부코나졸)은 현재 국내에 허가는 되어 있지만 급여 등재가 되어있지 않아 1일 약제비가 경구용은 약 12만원 수준이다. 오래 사용하는 약제는 아니지만 환자가 경제적으로 어려운 경우는 이러한 비급여 약제를 쓰기 힘들다.
Q: 침습성 진균감염 치료에서 중요한 고려사항은 무엇인가.
A: 신속한 진단이 중요하다. 적절한 진단방법이 필요한데 이 부분도 국내 도입이 늦다. 치료의 경우, 기존의 약제가 효과가 없는 경우 선택할 수 있는 대안이 충분하지 않다. 대개 국내에 도입이 안되어 있거나 이사부코나졸처럼 비급여 상태다.
털곰팡이증 치료는 암비솜이 표준 치료제이다. 보통 2개월에서 길게는 6개월 쓰는데, 급여가 되지만 이상반응이 많은 편이다. 또한 암비솜은 주사제만 있어 입원 치료가 필요하지만, 만약 이사부코나졸을 급여로 쓸 수 있으면 경구제가 있어 환자상태가 안정적이면 외래 통원 치료가 가능하다. 그러나 이사부코나졸은 현재 비급여이기 때문에 암비솜을 대체하기가 어려워 오래 사용하게 되고 환자는 병원에 장기간 입원해야 한다. 그렇기 때문에 외국에서 효과가 입증되고 진료 가이드라인에서 권고하는 치료제들을 신속하게 국내에 들여보고 급여화 해야 한다. 그것이 더 경제적이다.
항진균제는 만성질환인 당뇨, 고혈압 약처럼 평생 사용하는 것이 아니다. 길어야 2~3개월 정도 사용한다. 또한 침습성 진균감염 환자의 대부분이 건강한 사람이 아닌, 암. 이식 등 중증 기저질환를 가지고 있는 환자들이고, 이들의, 생사를 결정하는 치료제이다.
앞서 2013~2014년이 되어서야 브이펜드, 암비솜 급여화 됐다고 했는데, 당시 암환자 보장성 강화가 사회적 이슈였다. 이때 항암제 신약과 더불어 암환자에서 쓰이는 항진균제 급여화가 이뤄진 것이다.
Q: 국내에 출시된 침습성 진균감염 치료제로 크레셈바가 3년전 허가를 받았다. 하지만 아직까지 급여 등재가 안되는 이유는 무엇이라고 보는가.
A: 일반적으로 고혈압, 당뇨 치료제가 1~2천원이면 비싸다고 생각한다. 평생 먹는 약제이기 때문이다. 하지만 항진균제는 평생 먹는 약제가 아님에도 불구하고 한국에서는 신약의 급여 적정성 평가 시 1일 약가를 따지기 때문에 진입장벽이 높다.
또 하나의 이유는 언론과 정부가 가지고 있는 항생제 내성에 대한 잘못된 인식이다. 정부는 항생제를 오남용 했기에 항생제 내성이 발생하는 것으므로 약제 사용에 대한 규제가 필요하다고 생각하는 것 같다. 항생제 내성은 비단 항생제 오남용 때문에 발생하는 것은 아니다.
Q: 미국, 유럽 등 선진국 진료가이드라인에서는 침습성 진균감염의 표준 치료를 어떻게 권고하고 있는가.
A: 털곰팡이증 1차 치료는 암비솜, 환자가 안정되면 이사부코나졸을 처방해 퇴원시킬 수 있지만 국내에서는 급여가 안되기 때문에 일부 제한적으로 만 사용이 가능하다.
미국과 유럽의 가이드라인에서 침습성 아스페르길루스증 약제는 4가지가 있다. 1차에서 보리코나졸을 쓴다. 이사부코나졸도 1차 치료제지만 급여가 안돼서 쓸 수 없다. 녹사필은 약은 있지만 1차 치료제로써 국내 허가가 없다. 국내에서는 병합요법도 인정하지 않는다.
칸디다증 치료제는 모두 국내에 들어와 있지만 이들 약제에 반응이 없는 경우, 쓸 수 있는 치료옵션이 없다. 서울성모병원은 백혈병 환자가 많아 미국, 유럽과 같이 진행하는 임상연구의 약물을 쓸 수 있는데, 이런 혜택을 받는 행운의 환자는 극소수이다. 3~4가지 약제가 개발 중이고 국내에 들어오게 될 것이다. 그러나 항균제 도입 규제가 현상태라면 10년 내에 사용할 수 있는 가능성은 없다고 본다. 미리 준비하지 않으면 곧 환자들을 치료할 수 있는 약이 없어질 것이다.
Q: 한국의 치료 수준은 다른 국가들과 비교해 어느 정도 뒤쳐져 있는가.
A: 일반적으로 임상의사들은 New England Journal of Medicine (NEJM) 등의 논문에 연구결과가 발표되는 것을 보고 약을 쓸 수 있는지 확신한다. 2002년 침습성 아스페르길루스증에서 보리코나졸의 우월성이 입증된 논문이 NEJM에 발표되었다. 국내에는 2012년 급여 등재되었다. 보통 10년 걸린다.
우리나라는 약의 도입이 매우 늦다. 글로벌 제약사 입장에서 한국은 아시아 전체에 표준 국가이기 때문에 기업 입장에서 적정한 약가가 책정되어야 한국에 신약을 들여올 수 있는데, 현재 항진균제는 몇 십년 된 약제와 비교해 가격을 너무 낮게 책정하려 한다.
Q: 그렇다면 코리아 패싱이 이뤄지고 있다고 보는 것인가.
A: 거의 직전이다. 항진균제는 그나마 상황이 나은 편이다. 다제내성세균 감염에 사용하는 항생제는 외국에서 쓰면 안된다는 약제를 국내에서 여전히 쓰고 있고, 권고하는 약은 없어서 쓰지 못하는 경우가 태반이다. 그 기저에는 항생제 오남용이 의사 탓이라는 편견이 자리잡고 있다. 정부가 설득이 됐으면 좋겠다.
Q: 정부에서는 세균과 진균감염을 구분하여 정책이 시행되고 있다. 별도로 정책을 시행하는 이유는 무엇인가.
A: 일반적으로 향균제와 항생제라는 용어와 개념이 혼용된다. 교과서적으로 항균제는 항미생물제와 동의어로써 항생제, 항진균제, 항바이러스제, 항기생충제(항원충제) 등을 총칭한다. 즉, 항균제 개념 안에 세균, 진균, 바이러스를 치료한다는 뜻이 모두 포함되어 있다. 정부가 항균제를 경제성평가 면제 대상에 포함한다고 발표했으나 실제로는 세균을 겨냥한 항세균제에만 경제성평가가 면제되고 있다. 하지만, 감염질환 치료에 쓰이는 약제들이 모두 항균제라는 개념에 포함될 수 있는 것이다.
항균제의 경제성평가 면제 제도는 내성균 등 치료가 잘 안되는 균 감염 치료를 위해 항균제 신약의 급여화를 추진하려는 취지가 담겨있다. 세균뿐만 아니라 바이러스와 진균 감염 약제도 내성이 생기고, 기존 약제로 치료가 잘 안되는 경우가 많다. 감염관리 차원에서 항생제, 항진균제 구분없이 필요한 항균제 신약에 대해서는 경제성평가를 면제하는 제도가 적용되어야 한다.
Q: 향후 침습성 진균감염 치료제들이 국내 도입, 급여를 위해 진료현장과 정부 차원의 필요한 노력은 무엇이라고 생각하는가.
A: 항생제 내성은 약을 잘못 써서 생기는 것이 아니다. 항생제는 사람에게만 적용되는 것이 아니다. 동물 사료, 어류 양식이나 농업에도 항생제가 쓰인다. 즉, 이것 들로부터 내성이 형성되기도 한다.
또, 항생제를 잘 써도 내성은 생길 수 있다. 감염된 균의 양이100이면 아무리 항생제를 적절하게 써도 그 중 0.1은 사용한 항생제의 내성균으로 몸에 남아있다. 즉, 감염질환이 재발하면 그것은 내성균에 의해 생기는 것이다. 의사가 항생제를 오남용해서 내성균이 생기는 것이 아니다. 또 대학병원은 감염내과가 있어서 항생제 사용을 가이드 하지만, 요양병원은 광범위 항생제를 사용하는 경우가 많다. 광범위 항생제 사용에도 남아있는 균을 가진 상태로 항암치료를 위해 병원에 오면 해당 균에 감염되는 것이다.
이 중 항진균제는 또 다른 특징이 있는데. 농사, 과수원에서 사용하는 살충제에 항진균제가 포함된다. 식물, 농작물에 진균의 포자가 남아있고, 이들이 항진균제에 내성일 가능성이 생긴다. 또, 항진균제 내성이 크게 문제되는 국가 중 하나가 네덜란드다. 농업과 화훼산업이 발전한 만큼 농장에서 발생한 항진균제 내성균이 주위 병원까지 확산되고, 사람들의 몸 속으로 들어가는 것이다.
항진균제 내성은 주변국가, 기후변화 등 환경적인 영향이 크다. 타국가에서 내성균들이 바람을 타고 이동한다. 국내 대비책은 없다.
비싼 약이더라도 필요한 환자에게 적절하게 경험있는 의료인이 쓸 수 있게 해줘야 한다. 침습성 진균감염에 사용하는 항진균제는 대부분 개원의가 쓸 수 있는 약이 아니다. 큰 병원에서 경험있는 의료진이 주로 사용한다. 보건복지부 내에 항진균제를 포함해 항균제 도입을 결정하는 전담 부서가 없고, 부처별로 입장이 상이해 도입이 늦어지고 있다.