유전자 돌연변이가 없는 비소세포폐암 1차 치료제로 '키트루다(성분명 펨브롤리주맙)'의 입지가 더욱 공고해질 전망이다.
그간 유전자 돌연변이가 없는 비소세포폐암 환자들은 1차 약제로 주로 화학항암요법을 이용해 치료를 받아 왔다. 고가의 면역항암제들이 1차 치료에는 보험적용이 안됐기 때문.
하지만 최근 유전자 돌연변이가 없는 비소세포폐암 환자들에게 반가운 소식이 전해졌다. 키트루다 단독 및 병용요법의 비소세포폐암 1차 치료 보험 급여 확대 결정이 바로 그 것.
지난 2017년 비소세포폐암 1차 치료제로 국내 허가를 획득한 키트루다는 KEYNOTE-024, KEYNOTE-189, KEYNOTE-407 등의 연구를 통해 치료 효과를 입증한 바 있다.
키트루다의 1차 단독요법 연구인 KEYNOTE-024 임상 결과, 키트루다는 사망 위험을 38%(HR=0.62 [95% CI, 0.48-0.81] 감소시켰으며, 전체 생존기간(Overall Survival, OS) 중앙값은 26.3개월(95% CI, 18.3-40.4)로 항암화학요법의 13.4개월(95% CI, 9.4-18.3) 대비 약 2배 가까이 길었다. 5년 생존율(5-year OS rate) 역시 각각 31.9%, 16.3%로 약 2배 향상됐다.
또한 PD-L1 발현율에 상관없이 전이성 비편평 비소세포폐암 환자들을 대상으로 진행한 키트루다의 1차 병용요법 연구인 KEYNOTE-189 임상에서 키트루다 투여군의 OS 중앙값은 22개월, PFS 중앙값이 9개월, ORR 48.3%, 2년 전체 생존율 45.7%를 기록하며 대부분의 지표에서 대조군(OS 10.6개월, PFS 4.9개월, ORR 19.9%) 대비 2배 가량 높게 나타났다.
뿐만 아니라 키트루다는 PD-L1 발현율에 상관없이 전이성 편평 비소세포폐암 환자들을 대상으로 진행한 1차 병용요법 연구인 KEYNOTE-407 임상에서도 OS 중앙값 17.1개월, PFS 중앙값 8개월, ORR 62.6%, 2년 전체 생존율 37.5%를 기록하며 대조군(OS 9.1개월, PFS 5.1개월, ORR 38.4%) 대비 강력한 치료 효과를 입증해 보였다.
이렇듯 우수한 치료 효과를 보인 키트루다의 1차 보험 급여 확대는 환자와 의료진 모두에게 반가운 소식일 터.
이에 본지는 국립암센터 종양내과 안병철 교수를 만나 비소세포폐암 1차 치료에서 키트루다의 효용성과 보험 급여 확대의 의미에 대해 들어봤다.
Q: 4기 전이성 폐암에서 1차 치료가 중요한 이유는 무엇인가?
A: 과거 4기 전이성 폐암의 치료옵션은 항암화학요법(세포독성항암제)이 유일했다. 사용할 수 있는 치료제도 2~3가지에 불과했으며, 환자에 따라 해당 치료제들의 사용 순서 등을 달리해 모두 사용하고 나면 더 치료할 수 있는 약제가 없던 실정이었다.
하지만 표적항암제와 면역항암제가 개발되며 1차 치료옵션 선택이 환자의 무진행 생존기간, 전체 생존기간 등 치료 예후 전반에 지대한 영향을 끼치게 되었다. 이는 전처럼 모든 환자들에게 비슷하거나 동일한 약제를 사용하는 것이 아니라, 진단 후 환자의 유전자 변이 여부나 PD-L1 발현율 등을 사전에 검사한 뒤 최적의 치료 옵션을 제공하는 것이 중요해졌기 때문이다.
실제 치료 현장에서도 어떤 1차 치료옵션을 사용하는지의 여부에 따라 환자들의 치료 결과에 큰 차이가 나타남을 경험하고 있다.
Q: 면역항암제가 등장하면서 4기 전이성 폐암 치료의 새로운 문이 열렸다. 면역항암제 등장 이후 어떠한 변화를 느끼고 있는가.
A: 말 그대로 전혀 다른, 새로운 세대의 치료 패러다임이 등장했다. 정상 세포보다 빠르게 증식하는 암세포를 억제하는 1세대 항암화학요법(세포독성항암제)이나, 암세포가 발현하는 유전자 돌연변이를 표적해 공격하는 2세대 표적항암제와 달리 3세대 면역항암제는 암세포를 직접 공격하지 않는다.
면역항암제는 암세포를 공격대상으로 인식하지 못하는 인체의 면역세포들을 활성화해 암세포를 공격하게 만든다. 폐암 치료에서 성공적인 결과를 보였지만 사실 모든 암종에서 사용할 수 있는 기전이다. 이처럼 면역항암제는 우리 몸의 면역세포를 이용해 암종을 불문하고 암을 치료한다는 새로운 개념을 도입함으로써 암 치료의 역사 자체를 바꾸었다고 본다.
Q: 최근 키트루다가 4기 전이성 폐암 1차 치료제로 보험급여가 확대됐다. 폐암 1차 치료에서 키트루다가 입증한 주요 임상 연구 결과에 대해 간단하게 설명해 달라.
A: 폐암은 조직학적 형태에 따라 크게 소세포폐암과 비소세포폐암으로 구분되며, 이중 전체 폐암의 80~85%를 차지하는 비소세포폐암은 다시 편평 상피세포암과 비편평 상피세포암으로 나뉜다.
키트루다 병용요법은 편평, 비편평 상피세포암 모두에서 기존의 항암화학요법 대비 우월한 전체 생존기간과 무진행 생존기간을 입증했다. 편평 상피세포암에서는 전체 생존기간 중앙값이 17.1개월, 무진행 생존기간 중앙값이 8개월로 연장됐으며, 비편평 상피세포암에서도 전체 생존기간 중앙값 22개월, 무진행 생존기간 중앙값 9개월이라는 전례 없는 결과를 입증했다.
전체 생존기간이나 무진행 생존기간이 각각 1년, 6개월 이상으로 연장됐다는 것은 종양내과 의사에게 대단히 중요한 지표다. 과거의 치료 결과를 돌아보면 결코 그렇지 못했기 때문이다. 하지만 키트루다 병용요법은 편평, 비편평 상피세포암 모두에서 해당 지표를 뛰어넘는 결과를 내놨다. 이제 환자가 항암치료를 견딜 수 있는 컨디션이라면 키트루다 병용요법을 1차 치료로 사용하는 치료 지견이 확고히 자리 잡았다고 생각한다.
5년, 10년 장기 추적 데이터에 대한 기대감도 크다. 면역항암제의 장점은 치료제의 효과가 오래 지속된다는 점이다. 실제로 면역항암제를 사용한 후 일부 환자들에서는 생존곡선 롱테일(long-tail)이 완치와 가깝게 쭉 이어지는 경향이 발견되기도 한다. 앞으로 발표될 임상 데이터에서 해당 환자들의 비율이 어떻게 증가할지도 상당히 관심 있게 지켜보고 있다.
Q: PD-L1은 대표적인 면역항암제 바이오마커이나, 사용 초기부터 완벽한 마커는 아니라는 지적이 이어져왔다. 이러한 가운데 키트루다 병용요법은 PD-L1 음성 환자에서도 치료 효과를 입증했는데, 실제 진료 현장에서도 이를 실감하는지 궁금하다.
A: 단백질의 발현율을 나타내는 PD-L1은 인체의 면역세포가 암세포를 공격대상으로 인식하지 못하는 것을 간접적으로 수치화해 보여주는 데이터에 가깝다. 하지만 PD-L1 발현율은 절대적인 결과값이 아니라 변할 수 있는 데이터이기도 하다.
따라서 PD-L1 발현율이 낮다고 면역항암제의 효과가 없을 것이란 섣부른 판단은 옳지 않다. PD-L1 발현이 없는(음성) 환자도 항암화학요법과 병용해 사용하면 면역세포가 활성화되며 PD-L1 발현율에도 분명한 변화가 있다고 본다. 환자의 첫 PD-L1 발현율이 0%가 나왔다고 하더라도 면역항암제에 좋은 효과를 보이는 사례가 30~40%는 반드시 존재한다고 생각하며, 실제 진료 현장에서도 PD-L1 발현 음성(0%)인 환자들 사이에서 면역항암제에 60~70%에 가까운 반응률을 보이는 것을 체감했다. 이처럼 PD-L1 발현이 없다고 하더라도 치료제의 효과가 없을 것이라 속단할 수 없기 때문에 더 적극적으로 병용요법을 사용해야 한다.
Q: PD-L1 발현율이 50% 이상인 환자는 키트루다 단독요법과 병용요법 모두 사용이 가능한데, 어떤 치료 옵션이 더 효과적이라고 생각하는가.
A: 개인적으로 환자가 항암화학요법을 견딜 수만 있다면 병용요법 치료를 권하는 편이다. 환자마다 케이스가 다르기 때문에 정해진 기준이 있는 것은 아니나 컨디션이 좋지 않거나 고령인 환자, 이코그 점수(ECOG Score)가 2점 이상인 경우처럼 항암화학요법 치료 과정 자체를 견디지 못할 것 같은 환자가 아니라면 병용요법을 처방한다.
Q: 키트루다 단독요법과 병용요법의 가장 큰 차이점은 무엇이라고 보는가.
A: 면역항암제만을 사용하는 단독요법 치료는 환자의 면역세포가 이미 암세포를 공격할 만큼 충분히 활성화되어 있음을 전제로 한다. 하지만 환자마다 면역세포가 잘 발달되지 않기도 하고, 나이가 들어 면역세포의 활성 정도가 떨어지기도 한다. 암 세포가 워낙 돌연변이가 많은 점을 고려하면, 이 경우 (인체종양이 면역반응을 회피하는) 면역 회피(Immune-escape) 기전을 제대로 차단하지 못할 수도 있다. 이에 따라 간혹 면역항암제의 치료 반응이 없거나, 5~6%의 환자에게서는 오히려 종양이 커지는 과다 진행(Hyper-progression)으로 환자가 사망하는 상황이 발생하기도 한다.
반면 병용요법은 이처럼 면역항암제 단독요법 치료에 어려움을 겪는 환자들에게 항암화학요법을 더함으로써 약물에 반응하지 않는 종양을 약물에 반응하는 종양으로 바꾸어 치료제의 반응을 이끌어내거나, 과다 진행 등의 위험을 낮춰 초기에 환자를 잃을 가능성을 감소시킨다. 물론 과다 진행 반응이 나타난다면 환자 모니터링 결과에 따라 투약을 중단하는 것이 맞지만, 아직까지 병용요법으로 과다 진행이 일어난 경우는 개인적으로 경험해보지 못했다.
Q: 키트루다 병용요법은 국내외 치료 가이드라인에서 4기 전이성 비소세포폐암의 1차 치료로 우선 권고되고 있다. 폐암 1차 치료에서 키트루다만이 가진 장점은 무엇이라고 생각하는가.
A: 키트루다 병용요법은 종양내과 전문의들이 가장 많이 참고하는 미국 NCCN 가이드라인에서 4기 전이성 폐암의 1차 치료제로서 가장 높은 권고 등급인 카테고리(Category) 1, 그 중에서도 선호요법(Preferred)으로 등재됐다. 국내에서도 NCCN 가이드라인을 많이 참고하는 편이기 때문에 실제 임상 현장에서도 키트루다 병용요법을 1차 표준 요법으로 사용한다.
키트루다는 여러 전임상 연구 데이터를 통해 (다른 치료제와 비교해) 친화력(Affinity)이 더 좋게 나타났다. 또, 세포독성 T세포(Cytotoxin T-cell) 활성화에서도 차이를 보인다. 치료제에 따라 종양 미세환경 별로 효과의 차이를 보이기 마련인데, 폐암에서는 PD-1 억제제인 키트루다의 효능이 더욱 좋게 발현되었다고 생각한다.
Q: 키트루다 병용요법으로 치료를 받은 폐암 환자들 중 인상 깊었던 케이스가 있다면 소개해 달라.
A: PD-L1 발현 음성이었던 40대 후반 편평 상피세포암 환자분이 기억에 남는다. 편평 상피세포암은 주로 흡연과 관련이 있고, 선암 등 다른 폐암과 다르게 암의 진행이나 전이 속도도 빠르다. 해당 환자분도 흡연력이 있으셨고, 종양이 간 등 다른 장기로 전이된 상태에서 병원을 방문하셨다.
편평 상피세포폐암은 (EGFR 또는 ALK 유전자 변이 양성 환자를 대상으로 많은 치료제가 개발된 비편평 상피세포암 대비) 표적치료제도 제한적이다. 일반 항암화학요법 치료만으로는 4~6개월이 지나면 증상이 악화돼 고민이 많은 상황이었으나, 사실 그간 편평 상피세포폐암만을 대상으로 병용요법 연구를 시도한 임상 자체가 드물었다.
하지만 키트루다는 편평 상피세포암을 대상으로 진행한 임상 연구(KEYNOTE-407)를 통해 전체 생존기간 중앙값 17.1개월, 무진행 생존기간 중앙값 8개월이라는 괄목할만한 성적을 입증했다. 또, 마침 해당 환자분이 폐암을 진단 받은 시점에 키트루다 급여 확대가 결정돼 곧바로 키트루다 병용요법 치료를 시작하셨고 현재는 종양이 90% 이상 줄어든 상태다.
편평 상피세포암 치료 옵션 자체가 많지 않던 상황에서, PD-L1 음성인 환자에게서도 좋은 효과를 보인 케이스다. 상대적으로 젊은 나이에, 집안을 책임진 가장이셨던 만큼 더 간절하셨기에 조금 더 기억에 남는 환자분이다.
Q: 이제 특정 유전자 변이가 없는 폐암 환자 모두가 PD-L1 발현율과 관계없이 경제적 부담을 덜고 키트루다 치료를 받을 수 있게 되었다. 키트루다 급여 확대가 국내 폐암 치료에 어떤 의미를 갖는다고 보는가.
A: 환자의 경제적 부담이 치료에 영향을 미치는 점은 부정할 수 없기에, 과거에는 의료진의 한 사람으로서 치료제의 비용 대비 효과를 고려하지 않을 수 없었다. 하지만 보험급여가 확대된 지금은 누구나 부담을 덜고 좋은 약제를 사용할 수 있게 되었다는 점에서 정말 큰 의미가 있다.
키트루다는 (폐암 1차 치료에서) 약 2배의 생존 연장 효과를 입증한 치료제다. 기존 치료제 대비 사회적 효용도 훨씬 큰 약제이기에 건강보험 급여를 적용하지 않을 이유가 없다. 환자들에게도 큰 혜택으로 돌아가지만, 폐암을 치료하는 의료진들도 의학적으로 최선의 판단을 내릴 수 있다는 믿음을 갖게 하기 때문에 더 좋은 방향이라 생각한다.
Q: 면역항암제가 치료 영역을 넓혀가고 있다. 향후 면역항암제로 인한 폐암 치료의 패러다임은 어떻게 변화할 것으로 예측하는가.
A: 일반적으로 치료제가 개발되면 후기 단계 치료에서 시작해 조기 단계의 치료, 수술 전이나 후의 보조요법으로 점차 확대된다. 면역항암제도 마찬가지다. 이미 면역항암제를 조기 단계의 암 치료나 보조요법으로 활용하기 위한 연구들이 시작되었고, 좋은 효과를 보일 것으로도 기대되고 있다. 최근에는 종양의 크기가 작을 때 면역항암제의 효과가 더 크다는 결과가 전임상 단계의 연구들에서 밝혀지고 있고, 의학의 목표도 결국 예방에 있는 만큼 효과가 우수한 치료제를 가능한 빠르게 사용해 암을 조기에 치료하는 방향으로 나아갈 것이라 생각한다.
면역항암제의 반응을 높일 수 있는 새로운 방법도 제시될 것이다. 일부 환자들에게서 면역항암제 치료 반응이 보이지 않는 이유를 분석하고, 이들에게 치료 효과를 줄 수 있는 다른 병용요법을 찾는 연구도 다수 진행될 것으로 예상한다.
Q: 마지막으로 국내 폐암 치료 환경을 위해 전하고 싶은 이야기가 있다면.
A: 환자들의 치료 접근성이 더 개선된다면 좋겠다. 보험 급여가 적용되며 환자의 본인부담금이 크게 줄어들었지만 여전히 경제적 부담으로 치료를 받지 못하는 환자들이 존재한다. 또, 우수한 치료제를 보험 급여로 투약할 수 있다는 사실을 알지 못해 치료를 받지 못하는 경우도 있다. 치료제나 치료 가이드라인은 끊임없이 업데이트되기 때문에 조금만 관심을 갖지 않아도 최신 표준 치료가 아닌 기존의 항암화학요법으로 치료를 받는 환자들이 적지 않다.
면역항암제처럼 혁신적인 약제가 개발되었는데, 이를 사용해 한번도 치료를 받지 못한다는 것은 너무나 안타까운 상황이다. 면역항암제와 같은 새로운 치료제에 대한 정보가 널리 알려지고, 앞선 병기의 폐암에도 건강보험 급여가 확대돼 더 많은 환자들이 면역항암제의 치료 혜택을 볼 수 있기를 바란다.