"리브리반트, Exon20 변이 치료의 새 희망 될 것"

서울대병원 혈액종양내과 김태민 교수 인터뷰 김태완 기자l승인2022.05.18 01:13:52

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비소세포폐암 EGFR 유전자 변이 중 'Exon20 ins(EGFR Exon20 삽입)돌연변이'는 전체 EGFR 변이 환자의 약 1~2%에 불과한 유병률을 보이지만, 예후는 좋지 않다. 기대 여명이 2년이 넘는 Exon19나 21변이 환자와 달리, EGFR Exon20 삽입 변이 환자는 1.5년에도 미치지 못하는 생존기간을 보이고 있는 실정이다. 

이러한 가운데 지난 2월 EGFR Exon20 삽입 돌연변이를 타겟으로 하는 표적치료제 '리브리반트(성분명: 아미반타맙)'가 국내 허가를 획득, 환자와 의료진들의 관심이 집중되고 있다. 그간 EGFR Exon20 삽입 변이는 면역항암제나 표적치료제에 대한 저항성을 보여, 주로 세포독성항암제만으로 치료가 이뤄져 왔기 때문. 

리브리반트는 1상 임상인 CHRYSALIS 연구 결과, 완전 반응(CR) 4%, 부분 반응(PR) 36%를 달성하며 40%의 전체반응률(ORR)을 보였다. , 완전 반응(CR) 4%, 36%가 부분 반응(PR)을 달성했다. 반응 평가 지속 기간(DOR) 중앙값도 11.1개월로 나타나 기대를 모았다. 

더욱이 최근 유럽종양학회 폐암 학술대회(ELCC 2022)에서 발표된 9개국 120개 기관 218명의 환자를 대상으로 한 리얼월드 연구 결과에서도 리브리반트의 임상적 유용성이 확인됐다. 데이터 컷오프(Data cutoff) 시점에서 전체 환자의 64%가 치료를 유지했고, 치료 반응 정보를 확인할 수 있는 82명의 환자 중 약 30%가 부분 반응(PR)을 달성한 것. 특히 리얼월드 연구 참여 환자의 66%가 한국인을 포함한 아시아 국가 환자인 만큼, 향후 국내 EGFR Exon20 삽입 변이 환자 치료에 적용할 수 있는 중요한 근거가 될 것으로 기대된다. 

이에 본지는 리브리반트 리얼월드 연구 논문의 1저자인 서울대병원 혈액종양내과 김태민 교수를 만나 EGFR Exon20 삽입 돌연변이 비소세포폐암의 치료 환경과 리브리반트의 효용성에 대해 들어보는 자리를 가졌다. 

▲ 서울대병원 혈액종양내과 김태민 교수

Q: EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 비소세포폐암은 어떠한 질환인가.
 
A:
EGFR 돌연변이 폐선암 중 하나인 ‘엑손 20 삽입 돌연변이 비소세포폐암’은 엑손 20에 아미노산이 삽입되면서 EGFR 분자 구조가 바뀌어 활성화되는 돌연변이다. EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이는 전형적인 EGFR 돌연변이(Classical EGFR Mutations) 유형은 아니며, 기존 승인된 EGFR 타이로신 키나아제 억제제에 내성이 있는 것이 특징이다. 조사에 따르면, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이는 전체 EGFR 돌연변이의 약 9-12%까지 차지하는 것으로 알려져 있다. 전형적인 EGFR 돌연변이에 속하는 엑손 19 결손, L858R 치환 돌연변이의 경우 변이 양상이 비교적 일정한 편이다. 반면, EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이는 EGFR 의 C-helix 이후의 구조에 주로 아미노산 삽입이 발생하는데, 위치가 매우 다양하여 이질적인 양상을 보인다. 

EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 비소세포폐암은 엑손 19 결손, L858R 치환 변이와 같은 전형적인 EGFR 변이 비소세포폐암보다 예후가 좋지 않으나, 최근 EGFR 표적 치료제가 승인되면서 예후가 개선되고 있다. 


Q: EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 비소세포폐암은 의학적 미충족 요구가 큰 분야 중 하나로 꼽혀왔다. 임상 현장에서 환자와 의료진이 겪고 있는 어려움은 무엇인가?

A: EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 비소세포폐암 환자에게 다양한 1~3세대 EGFR 타이로신 키나아제 억제제(Tyrosine Kinase Inhibitor, 이하 TKI)를 시도하였지만, 1,2 세대 EGFR TKI는 C-helix 변이 환자 등 일부 환자에게만 효과를 보였다. 3세대 EGFR TKI 역시 기대보다 좋은 치료 성적을 보이지 않아 의료진으로서 고민이 많았다. 서울대학교병원 뿐만 아니라 여러 병원에서 환자의 변이를 스크리닝하여 치료 효과가 예상되는 물질 후보를 발굴해내고, 이를 바탕으로 임상 시험을 진행하였으나 결과가 좋지 않았다. 그러던 중 최근 리브리반트와 모보서티닙 두 가지 약제가 승인되면서 환자에게 희망이 생겼다. 기쁜 소식이라고 생각하며, 이 약제들에 이어서 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 비소세포폐암 환자에게 1년 이상 치료 효과를 볼 수 있는 약제들이 계속해서 개발되기를 고대하고 있다.


Q: 현재 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 비소세포폐암의 표준 치료법은 무엇인가? 

A: 아직까지는 백금기반 화학요법이 1차 표준 치료법이지만, 이를 바꾸기 위한 임상연구가 이미 진행되고 있다. 현재 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 비소세포폐암에 승인된 두 가지 약제를 1차 치료로 시도하는 임상연구들이 진행되고 있으며, 어떤 약제 조합을 어떤 순서로 사용하는 것이 나은지에 대한 연구 결과를 기다리고 있다. 면역항암제의 경우도 효과가 좋은 환자가 있는 반면, 효과가 미미한 환자군도 있기 때문에 백금기반 화학요법과 면역항암제를 병용하는 치료법, 면역항암제를 단독으로 사용하는 치료법 등 다양한 방법이 연구되고 있다. 


Q: 지난 2월 국내에서 처음으로 허가를 받은 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 표적치료제 리브리반트는 어떤 약제인가.

A: 단일클론항체는 하나의 항원 인식 부위(Epitope)만 차단하는데, 리브리반트는 EGFR과 MET을 억제하는 이중 특이적 항체다. 리브리반트는 세툭시맙(Cetuximab)을 모델로 만들어진 약제라 EGFR에 대한 작용 방식이 유사한데, 여기에 EGFR 억제제의 내성 기전에 중요한 MET까지 두 가지 신호를 함께 억제 가능하다는 점이 리브리반트의 큰 장점이다. 

리브리반트는 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 비소세포폐암 치료에서 첫 번째로 허가된 약제다. ‘최초’라는 점에서 환자와 의료진에게 큰 의미가 있다. 또한, 리브리반트는 확장성 측면에서 기대가 되는 약제다. EGFR 신호는 상당히 많은 종양, 특히 폐암에서 많이 망가져 있는 신호인데 리브리반트는 이 EGFR 신호를 차단한다. 또한, MET 단독으로 망가져 있는 폐암, MET 증폭(Amplification)을 보이는 폐암 등 내성 기전을 지닌 적응증에도 시도해볼 수 있다는 점에서 확장성을 가진 치료제라고 볼 수 있다. 


Q: 그간 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이는 PCR 검사를 통해 진단이 이뤄져왔지만, 이것만으로는 변이 발견이 제한적이라는 의견이 지배적이다. 이를 해결하기 위한 방법은 무엇이라고 보는가.

A: 폐암의 분자 진단 시 항상 고민하는 부분이다. 종양 조직을 많이 보유하고 있는 환자나, 특정 암 유발 돌연변이를 혈장으로 잘 분비하는 종양을 지닌 환자라면 괜찮을 수 있으나, 보통 PCR 검사는 다양한 변이를 모두 검출하지 못하고 빈도가 높은 변이만 검출하는 경우가 많다. EGFR 영역을 잘 감지해내는 NGS 검사 방법이 제일 좋기는 하지만, 종양 조직의 양이 충분하고 질적으로 좋아야 하며 고비용 등 환자들의 접근을 제한하는 요소들이 존재한다. 이러한 이유들로 많은 병원에서 통상적인 검사방법으로 상당히 많은 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이를 놓치고 있는 것이 현실이다.

더불어 최근 여러가지 검사 기법들이 환자들을 위하여 개발 및 사용되고 있다. 요즘에는 순환 종양 DNA(circulating tumor DNA, ctDNA)로 시퀀싱을 하기도 하는데, 종양 크기에 따라 ctDNA가 유리되는 정도가 다르다. 예를 들면, 뇌 전이가 있는데 폐에 정말 작은 크기의 종양이 있는 경우는 ctDNA에 충분히 반영되지 않는다. 각 검사 기법들의 특성 및 장단점을 환자에게 잘 적용하는 것의 연구진으로서 역할이라고 생각한다.


Q: 앞서 전체 EGFR 변이의 약 9-12%라고 설명한 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이의 비중이 NGS 검사 시행률 증가시 더 늘어날 것이라는 의미인가.

A: 9-12% 라는 수치는 심층(in-depth) 검사 기준 수치로, 검사 방법에 따라 변이 감지율이 달라진다. 과거 데이터를 보면 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이가 1~2% 정도로 아주 적게 감지되기도 했다. NGS 검사 중 하나인 FoundationOne CDx의 데이터를 보면 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이가 약 12%까지 감지되는 것으로 확인되었다. NGS 검사가 빠르고 적절하게 이루어진다면, 환자들에게 좀더 정밀의료를 할 수 있는 기반이 될 수 있을 것으로 생각된다.

Q: 리브리반트를 비롯하여 현재 허가된 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 표적치료제들의 1차 치료 효과는 어떠한가.

A: EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 진행성 비소세포폐암 1차 치료에서 백금기반 화학요법을 리브리반트와 병용하거나, 모보서티닙 단독요법과 비교하는 3상 연구 등이 진행되고 있는 것으로 안다. 그러나 결과가 나오고 치료 패러다임이 바뀌려면 몇 년 더 기다려야 할 것으로 보인다. 이를 위해 어떤 환자군에게 1차 표적 치료가 적절할지에 대한 의료진의 연구 노력, 적응증 확대를 위한 제약사 차원의 연구 노력이 필요할 것이다.


Q: 리브리반트는 EGFR 및 MET을, 모보서티닙은 EGFR 및 HER2를 표적 하고 있는데, 두 약제의 타깃 환자군이 서로 다르다고 보는가.

A: 그렇다. 각 치료제마다 효과를 특히 잘 보이는 환자군이 있을 것이다. 두 약제 모두 역할이 있을 것이라고 생각된다. 이 과정에서 무엇보다 중요한 것은 환자에게 도움이 되어야 한다는 것이다. 또한, 진료 현장에서 환자에게 도움이 될 수 있는 접점을 찾는 것이 의료진의 임무라고 생각한다. 

현재 치료 결과 보고로만 보았을 때 ORR(Objective Response Rate: 객관적 반응률)은 리브리반트가 40%, 모보서티닙이 28%, mPFS(median Progression free survival)는 리브리반트가 8.3개월, 모보서티닙이 7.3개월로 데이터 측면에서는 리브리반트가 더 나아 보이긴 하지만, 두 치료제가 어떠한 환자 군에서 더 역할을 하는지 데이터가 충분하지 못하다는 측면에서 의료진이 판단하는 치료 효과는 조금 더 지켜봐야 할 것 같다. 리브리반트는 주사제이지만 더 좋은 반응률을 보이는 환자군이 분명히 있다. 모보서티닙은 경구제라 투약이 편하고 반응을 보인 환자군에서는 반응이 지속되는 편이지만, 어떠한 환자군에서는 오심, 소화기 장애 등 경구제에 대한 부작용을 보이기도 한다. 이런 경우 용량을 줄일 수 있는데, 효능이 떨어질 수 있는 우려가 있다. 임상 데이터 수치상으로는 약간의 차이가 있으나, 앞서 이야기했듯이 어떤 환자군에게 어떤 치료제가 적합할지를 판단하여 최상의 치료 결과를 이끌어 내는 것이 더 중요하다.


Q: 최근 유럽종양학회 폐암 학술대회(ELCC 2022)에서 발표된 리브리반트 리얼월드 연구에 제1저자로 참여했다고 들었다. 이번 연구 결과가 가지는 의미는 무엇인가. 

A: 임상시험을 통해 성공적인 결과를 확인한 약제라도, 이 약제가 리얼월드에서 어느 정도의 역할을 해내는지가 굉장히 중요하다. 대부분의 임상시험에는 참여 기준에 맞고 반응이 좋은 환자들이 포함되는 경우가 많기 때문에 리얼월드에서의 결과 데이터는 임상시험 대비 저조한 경향을 보인다. 그러나, 이번에 발표한 리브리반트 리얼월드 연구 결과는 기존 임상연구 결과와 상당히 비슷하다. 다국가의 환자가 포함되었는데도 기존 임상연구와 유사한 결과를 확인했다는 점에서 중요한 의의가 있다.


Q: 해당 연구는 한국 의료진들이 직접 참여하고 한국인 환자도 상당수 포함되어 있어 의미가 더 클 것으로 보인다. 

A: 리얼월드 연구에 참여한 기관들 중 대부분은 리브리반트의 기존 1상 임상시험 때부터 약제 사용 경험이 있었는데, 리브리반트 사용 경험이 전무했던 나머지 기관에서도 기존 임상시험과 유사한 결과를 확인하였다. EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 비소세포폐암이 전체 EGFR 환자의 9-10%를 차지한다는 것을 고려했을 때, 결코 발병률이 적은 질환이 아니다. 리브리반트와 같은 새로운 약제의 승인을 통해 환자에게 적용할 수 있는 치료옵션이 생겼다. 이번 리브리반트의 리얼월드 연구 결과는 우리나라를 포함한 아시아 환자에서도 효과를 기대할 수 있음을 시사한다.  


Q: 마지막으로 국내 EGFR 엑손 20 삽입 돌연변이 비소세포폐암 환자에게 전하고 싶은 메시지가 있다면.

A: 질문을 들으니 한 집의 가장이었던 환자, 누군가의 어머니였던 환자, 아직 꿈을 펼치지 못한 젊은 환자 등 머릿 속에 많은 환자 분들이 떠오른다. 안타깝게 치료 도중 세상을 떠난 환자들도 있지만, 이제 리브리반트와 같은 새로운 치료제들이 개발되어 좋은 연구 결과를 보이고 있으니 환자들이 희망을 잃지 않았으면 한다. 리브리반트는 한국에서 성공시킨 약제인만큼 그간 국내 의료진들이 준비해온 임상연구들을 잘 진행하여 새로운 지식을 쌓고, 이러한 지식이 환자에게 도움이 되었으면 하는 간절한 바람이 있다.

김태완 기자  kmedinfo@hanmail.net
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