장기 복용해야 하는 궤양성대장염 치료제, 안전성 고려가 중요

"젤잔즈, RWE와 7년간의 장기 연구 토대로 효과 및 안전성 입증" 김태완 기자l승인2022.04.26 15:57:19

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궤양성대장염 치료 환경에 TNF-a 억제제 등장 이후 인터루킨억제제, 항인테그린억제제, JAK 억제제 등 새로운 치료제들이 등장하면서 환자와 의료진들은 다양한 옵션으로 치료 방향을 선택할 수 있게 됐다. 

기존 중등중-중증 궤양성대장염의 치료제는 TNF-a 억제제가 주된 옵션으로 사용되어 왔다. 이는 염증을 일으키는 주요 원인이 되는 TNF-a 단백질에 결합하여 활성을 중화하는 주사 제형의 생물학적제제로 아달리무맙, 인플릭시맙, 골리무맙등의 약물이 쓰이고 있다. TNF-a 억제제는 신체의 광범위한 부위에서 작용하며, 스테로이드 주사치료에 반응하지 않는 궤양성대장염 환자의 치료에 주로 사용되고 있다. 

우스테키누맙과 같은 인터루킨억제제는 인터루킨(IL)-12와 IL-23의 신호전달 경로를 표적해 차단하는 주사 제형의 생물학적제제로, 기존 TNF-a 억제제 대비 긴 투약 간격으로 환자 편의성을 높이고 중증 감염, 결핵 발생 등 부작용의 위험을 낮췄다. 

장 염증을 유발하는 백혈구 내 α4β7과 특이적으로 결합해 혈관벽에 있는 MAdCAM-1과의 상호작용을 차단하는 항인테그린제제로는 정맥 주사제형인 베돌리주맙이 출시된 상태다. 1회 투여 시간이 30분으로 짧고, 환자 스스로 투여할 수 있어 치료 편의성을 개선시킨 약제로 평가받고 있다. 

JAK 억제제는 염증성 사이토카인의 생성을 조절하는 JAK 신호전달 경로를 억제하여 염증성 사이토카인의 증가를 억제하는 약물이다. 소분자 의약품인만큼 면역원성으로 인해 발생하는 효과 감소 등의 단점이 적은 것이 특징이다. 무엇보다 지난 2018년 국내서 허가를 받은 젤잔즈(성분명 토파시티닙)는 경구용 약물로, 주사 제형인 타 기전의 약물들과 달리 복용 편의성이 우수하다는 강점을 가지고 있다. 

각각의 치료제들은 저마다 효과 및 안전성 데이터를 발표하거나 투여 편의성을 개선하며 시장 내 입지를 강화하기 위해 각축전을 벌이고 있다. 

인제의대 해운대백병원 소화기내과 김태오 교수는 "궤양성대장염 환자들은 수술적 치료 없이 평생에 걸쳐 내과적 약물을 통해 증상을 조절해야 하기 때문에 안전성 프로파일이 매우 중요하다. 최근에 개발 및 사용되고 있는 치료제들의 사용 기간이 TNF-a 억제제 대비 비교적 길지 않기 때문에 안전성 프로파일도 효과 못지않게 환자 치료 결정에 영향을 미친다. 무작위대조군임상시험(RCT)뿐 아니라 실제 시판 후 임상 과정에서 수집된 리얼월드데이터(Real-World Data), 실사용증거(RWE) 등의 데이터도 환자들의 약물 선택에 도움이 된다"고 전했다.

이에 젤잔즈도 효과와 편의성 뿐 아니라 안전성을 필두로 한 데이터를 지속적으로 발표하고 있는 상황.

젤잔즈는 JAK 억제제 중 최초로 궤양성대장염에 FDA 허가를 받은 치료제로, 치료 시작 후 3일 이내 위약 대비 빠른 증상 개선 효과를 보이며 신속한 효과를 입증한 약제다. 특히, 소분자 의약품으로 면역원성 때문에 발생하는 효과 감소 같은 단점에서 자유롭고, 단독 복용시에도 유의미한 효과를 보여 환자들의 치료 부담을 경감하였다는 점에서 주목받고 있다. 

▲ 화이자의 JAK 억제제 젤잔즈

염증성 장 질환 분야의 전문 의학 저널인 'Journal of Crohn's and Colitis' 2022년 1월호에 게재된 논문에 따르면, 2019-2020년 사이 발표된 17건의 실제 임상 연구(환자 1,162명 포함)의 메타분석을 통해 젤잔즈의 효과와 안전성 결과가 기존 임상연구 결과와 일관됨이 확인됐다. 

RWE 메타 분석 결과, 젤잔즈는 치료 시작 8주 후 34.7%, 12~16주 후 47% 및 6개월 후 38.3%의 환자들이 관해에 도달하여 궤양성대장염 환자 대상 치료 효과를 입증했다. 본 연구에서 생물학적제제 경험 및 치료에 실패한 환자의 비율이 88.4%로, 고도의 불응성 중등도-중증 활동성 환자군에서도 젤잔즈의 유의미한 효과가 확인됐다. 또한 기존 약물에 반응하지 않던 972명의 환자, 455 환자-년(Patient-years)을 포함하는 15건의 안전성 연구 결과, 주요심장사건(MACE) 나 혈전색전 합병증(TEC)은 보고되지 않아 안전성 프로파일도 확인됐다. 

특히 젤잔즈는 SCI급 의학저널인 AP&T(Alimentary Pharmacology & Therapeutics) 2022년 2월호에 게재된 논문에서 최대 7년, 오픈 라벨의 장기 연장 연구인 OCTAVE Open의 최종 분석을 통해 안전성 프로파일과 양호한 내약성을 보였다. 

OCTAVE Open 연구는 과거 진행된 3상 유도요법 연구(OCTAVE Induction 1, 2)에서 치료에 반응하지 않았던 환자들과 유지요법 연구(OCTAVE Sustain)의 치료 완료자 769명 및 치료 실패 환자 176명을 대상으로 진행됐다. 대부분의 이상반응은 경증에서 중등도로 기존 젤잔즈의 확립된 안전성 프로파일과 일관된 것으로 확인되었다. 부분 메이요점수(Partial Mayo Score, PMS)를 포함하는 2차 평가변수인 궤양성대장염 환자에서 장기 치료 유효성 평가 결과, 젤잔즈 5mg 투여군에서 임상적 반응, 내시경상 개선 또는 관해를 유지/달성한 환자의 비율은 2, 12, 24, 36개월에 모두 높게 유지되었다. 젤잔즈 10mg 투여군의 경우 As-Observed에서 36개월 째에 환자의 97.0%가 관찰에 의한 임상적 반응을 보이고 79.9%가 관해를 달성했을 뿐만 아니라, NRI-LOCF에서 임상적 반응 또는 관해가 있는 환자의 비율은 일반적으로 36개월까지 유지되는 효과를 보였다. 

김태오 교수는 "젤잔즈의 큰 장점 중 하나는 1차 치료를 위해 사용했을 때와 1차에서 생물학적 제제를 사용한 후 2차 치료제로 사용했을 때 모두 효과가 좋다는 점이다. 관해 유도 및 유지 효과가 좋으며, 효과가 빠르다. 또한 장기 사용 시 면역원성으로 인해 약효가 떨어지는 생물학적제제와 달리 젤잔즈는 소분자제제로 이러한 위험으로부터 상대적으로 자유롭다"고 평가했다. 

김태완 기자  kmedinfo@hanmail.net
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