그간 Exon20 삽입 변이 치료에는 주로 세포독성항암제만이 사용되어 왔다. 새로운 치료제 개발이 전무했을뿐더러, 기존의 EGFR 표적치료제나 면역항암제에 대해서도 저항성을 보여 치료 예후가 좋지 않았기 때문.
올해 초 Exon20 삽입 변이를 타겟으로 하는 표적치료제 2종(아미반타맙, 모보서티닙)의 임상 결과 발표는 이같은 상황을 반전시킬 수 있을 것이란 기대를 불러 일으켰다. 아미반타맙은 EGFR Exon20 삽입 변이 2차 치료 효과를 확인하기 위해 진행된 임상에서 ORR(전체반응률) 41%, PFS(무진행생존기간) 8.3개월의 효과를 보이는가 하면, 모보서티닙도 1/2상 임상중 이전에 백금기반항암제를 투여했던 환자군(n=114)에서 ORR 35%, PFS 7.3개월을 기록했다. DOR(반응지속기간)은 모보서티닙이 17.5개월, 아미반타맙이 11.1개월이었으며, 안전성에서는 두 약제 모두 1등급과 2등급 수준의 이상반응이 주로 나타났다.
이 가운데 경구용 Exon20 삽입 변이 표적치료제인 모보서티닙은 효과뿐 아니라 환자의 편의성까지 높였다는 평가를 받으며 의료진들의 주목을 받았다.
이에 미국 FDA에서는 연구 결과가 발표된 직후 모보서티닙을 우선 심사 약제로 지정했고, 국내에서는 허가 전 사용의 첫 케이스가 7월 말 식약처의 치료 목적 사용 승인을 받아 진행된 바 있다.
본지는 국내에서 치료목적 사용승인을 처음 획득한 데 이어, 모보서티닙을 통해 환자 치료를 시작한 강남세브란스병원 종양내과 이서영 교수를 만나 모보서티닙과 국내 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 치료 환경에 대해 들어보는 자리를 가졌다.
Q: EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암은 다소 생소한 질환이다. EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암은 어떤 질환인가.
A: 폐암은 크게 소세포폐암과 비소세포폐암으로 나뉜다. 비소세포폐암은 편평상피세포암과 선암으로 구분이 되는데, 선암은 표적치료제로 효과를 볼 수 있는 변이들이 많이 발견된다. 대표적으로 EGFR 돌연변이가 있는데, 아시아인에서는 전체 폐암 환자의 40%에 달할 정도로 빈번하게 발생하는 돌연변이다. 이들의 대부분인 EGFR Exon19 결손 또는 Exon21 L858R 치환 변이는 기존의 이레사나 타쎄바, 타그리소, 렉라자 등과 같은 EGFR TKI로 효과적인 치료가 가능하다. 하지만 EGFR 돌연변이 가운데 약 5~10%정도에 해당되는 Exon20 변이의 경우, 이러한 일반적인 표적치료제가 잘 듣지 않는 것으로 알려져 있다. 기존의 표적치료제로도 효과를 보기 어렵고 세포독성항암제나 면역항암제를 이용한 치료도 효과가 좋지 않아서 예후가 나쁜 질환으로 손꼽히고 있다.
Q: 최근 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포암의 치료제들의 개발 소식이 들려오고 있다. 해당 약제들은 어떠한 치료제들이며, 이들의 등장이 가지는 의미는 무엇인가?
A: 올해 모보서티닙과 아미반타맙이라는 두 가지 약제가 FDA로부터 허가를 받았고, 2021년 NCCN 가이드라인에서도 Exon20 삽입 변이에 대해 표준치료 후 2차 약제로 이 두가지 약제가 공식적으로 등록이 된 상태다. 두 약제 모두 혁신신약이라고 할 수 있는 센세이션한 치료제로, 예후가 좋지 않았던 Exon20 변이 환자들에게 희망적인 소식이다.
다만 두 약제는 타겟 대상이 서로 조금 다르다. 모보서티닙의 경우에는 EGFR Exon20 변이 TKI로, 기존 임상 1/2상에서 HER2 삽입 변이에 대한 임상도 진행하고 있다. 아미반타맙은 EGFR와 cMET을 동시에 타겟하고 있고 다양한 적응증에 대해 레이저티닙과 병용 임상을 진행중이다.
Q: 교수님께서 지난 7월 국내에서 처음으로 모보서티닙에 대한 치료목적 사용승인(EAP)을 받았다. 치료목적 사용승인(EAP)을 받게 된 배경이 궁금하다. 또 아미반타맙과 같은 다른 EGFR Exon 20 삽입 변이 비소세포암 치료제들이 존재하고 있음에도, 모보서티닙에 대한 사용승인을 요청한 이유는 무엇인가.
A: 이유는 다양하다. 우선 폐암 환자 중 한명이 3가지 정도의 세포독성항암제로 치료를 했는데도 병이 계속 나빠지고 있었다. 이에 NGS 검사를 시행했더니 Exon20 변이가 있다는 걸 발견해냈다. 현재 진행 중인 치료제 임상 연구에 참여시키고 싶었지만, 이전 치료력이 너무 많았고, 뼈전이와 폐전이, 뇌전이까지 발생해 방사선치료까지 병행하다 보니 대부분의 임상 연구에 참여할 수 없는 상황이었다.
이러한 상황에서 환자는 항암치료를 점점 더 견디기 힘들어하고, 질병도 더욱 나빠지고 있었다. 심지어 뼈에 전이가 있는 부분에 통증이 심해 방사선 치료를 병행하면서 환자에게 쓸 수 있는 약을 수소문하던 중이었다. 그러던 중 다케다에서 개발한 모보서티닙이라는 약제에 대한 소식을 듣고 EAP 프로그램을 통해 환자를 치료하게 됐다. 특히 이 환자는 병원을 자주 방문하기도 어려운 상황이다보니, 경구제인 모보서티닙을 통해 치료를 결심했다. 만약 이 환자가 모보서티닙에 반응을 보인다면 투약 간격을 늘릴 수 있는 장점도 있었기 때문이다. 현재 이 환자는 2달 넘게 모보서티닙을 투약 중이다. 결과적으로 2달 치료 후 CT촬영을 해보니 폐전이가 엑스레이상으로도 확인될 정도로 좋아졌다. 또 폐전이로 인한 호흡곤란도 많이 개선됐는데 환자 스스로도 몸이 좋아지는걸 느낄 정도였다. 아직 투약 기간이 그리 길진 않지만, 치료 반응이 좋은 만큼 향후 뇌나 뼈전이에 대한 부분도 확인할 계획이다.
Q: 아직 기간이 길진 않지만 효과적인 부분에 대해서는 어느정도 기대감을 충족시켜주고 있는 것 같다. 그렇다면 안전성 측면에서는 어떠한가.
A: 모보서티닙으로 치료를 받기 시작한 환자가 복용하고 나서 얼마 지나지 않아 설사를 한다고 연락이 왔었다. 해당 이상반응은 이미 인지하고 있는 상태였기 때문에 지사제를 함께 처방했는데, 환자 입장에서는 지사제 자체가 익숙치 않다보니 제대로 복용하지 못하고 있었다. 이에 지사제에 대해 별도의 교육을 진행했다. 2달이 지난 지금은 투약 초기에 비해 설사도 많이 줄고 환자도 적응을 해서, 설사로 인한 투약의 어려움이 해소됐다. 이 외에 피부발진이나 손발톱 염증도 조금 있었는데 이러한 이상반응은 항생제를 복용하면서 개선됐다. 이상반응이 심하다면 용량을 조절해야겠지만, 이 환자는 아직까지 FDA에 허가 받은 권장 용량인 160mg을 계속 유지하면서 치료를 받고 있다.
모보서티닙의 대표적 이상 반응 중 하나인 설사는 교육 및 지사제를 함께 처방하는 것으로 관리가 가능하며, 최근 ESMO 결과에서 발표된 내용과 같이 실제 임상에서도 초기에 빈번하게 발생하나 시간이 지날수록 증상이 개선됐다. 충분히 극복할 수 있기 때문에 심각한 것은 아니라 생각한다.
Q: EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포암의 치료에 있어 가장 중요한 요소는 무엇이라고 생각하는가?
A: 가장 중요한 것은 효과다. 기존의 나쁜 예후를 개선시킬 힘을 가지고 있어야 약이 개발된 의미가 있는 것이다. 그 다음으로는 환자가 약물을 견딜 수 있는 안전성이 보장되어야 한다. 또한 환자가 약을 꾸준히 복용해야 치료 효과를 볼 수 있는 만큼 환자의 순응도도 굉장히 중요하다. 그런 측면에서 경구제인 모보서티닙은 복약 편의성이 뛰어난 약물이라 생각된다.
이와 함께 모보서티닙은 1/2상 임상에서 약제의 반응 지속기간이 17.5개월이었다. 이는 굉장히 긴 시간으로 항암치료나 면역항암제에 비해 고무적인 결과다. 이러한 효과가 실제 진료현장에서도 유지될 수 있을지, 리얼월드 연구에 대해서도 기대가 되는 상태다.
Q: 현재 모보서티닙은 1차 치료제로서의 효과를 확인하기 위한 글로벌 임상 3상도 시작했다. EGFR Exon20 변이의 1차 치료제로서의 모보서티닙은 어떻게 평가하는가?
A: 아직 임상이 진행 중인 사안이라 임상이 종료된 이후 발표된 결과를 통한 확인이 가능하다. 개인적인 의견으로는 표적치료제이기 때문에 1차 치료에서도 백금기반항암제 보다는 효과가 좋을 것이라고 예상된다. EGFR exon 20 insertion NSCLC의 1차 치료제는 기존의 백금기반항암요법보다 개선된 반응률과 뇌전이에 대한 효과가 중요한 평가 기준이며, 극복해야할 부분이다. 모보서티닙이 1차 치료에서 종양 반응률 및 뇌전이에 대해 좋은 결과를 보인다면, 이미 2차 이상의 치료에서 효과가 증명된 약물인 만큼 긍정적인 결과를 볼 수 있을 것이라 생각한다. 무엇보다 복용이 간편하고 교육을 통해 부작용에 대한 대처까지 가능한 약제라서 충분히 좋은 치료 옵션이 될 것이라고 생각된다.
Q: ALK나 EGFR의 경우 PCR 검사를 통해 진단이 되어 왔다. EGFR Exon20 삽입 변이는 PCR 검사만으로는 발견이 어려운 것으로 알려져 있지만, 그간 별다른 치료제가 없다 보니 주로 PCR 검사를 통해 진단해 왔다. Exon20 표적치료제가 나온 지금에는 NGS 검사나 복합유전자 검사 등을 통해 보다 적극적으로 EGFR Exon20 삽입 변이 환자를 발굴하는 것이 중요할 것으로 보인다.
A: 그렇다. 일반적으로 폐암 진단시 사용하는 PCR 검사로는 EGFR Exon20 변이의 일부만 발견할 수 있다. 때문에 별다른 유전자 변이를 발견하지 못하고 있다가 NGS 검사를 시행한 이후에 EGFR Exon20 변이를 발견하는 경우들이 있었다. 해당 검사를 하지 않았다면 모르고 지나칠 수 있을뿐더러 다른 약제의 치료 반응도 나쁠 수 밖에 없기 때문에 치료제가 개발된 지금에는 폐암 환자들에게 NGS 검사를 필수적으로 시행해야 한다고 생각한다. 비용적인 부분에서 부담이 될 수 있지만, 과거에 비해서는 환자 부담이 다소 완화된 상태인 만큼 환자들도 적극적으로 검사에 참여하는 것이 치료에 도움이 될 것으로 보인다. 아직 환자들 중에서는 NGS 검사에 대해 모르는 분들도 존재한다. NGS는 혈액검사만으로도 가능한 만큼 환자와 의료진 모두 적극적으로 시도하기를 권하고 싶다.
현재 EGFR 변이 중 Exon 20이 차지하는 비중은 5~10% 정도로 알려져 있다. NGS 검사를 통해 제대로 진단이 이뤄진다면 환자들을 더 많이 찾아낼 수 있을 것으로 보인다. 현재 모보서티닙으로 치료를 받는 환자 역시 NGS 검사를 통해 Exon20 변이가 발견된 환자다. 다른 환자분들도 포기하지 말고 유전자 검사를 통해 적극적으로 치료에 임해주면 좋겠다.