대표적인 만성질환 중 하나인 '당뇨병'. 특히 비판막성 심방세동(NVAF, nonvalvular atrial fibrillation) 환자들에게는 위험도가 높아 동반질환 중에서도 치료 시 각별한 관리가 필요한 질환으로 꼽힌다. NVAF 환자가 뇌졸중 위험도 지표인 CHA2DS2-VASc 점수의 항목 중 하나인 당뇨병을 동반할 경우 뇌졸중이나 전신색전증, 심혈관계 사망 위험이 높아지기 때문. 또한 심혈관계 사건(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)과 CV Death를 각각 11%, 18% 증가시킬 뿐더러, 주요 사지 관련 사건(Major Adverse Limb Events, MALE)을 포함한 사지 관련 질환 위험 역시 2~4배 가량 높이는 것으로 알려졌다.
이렇듯 당뇨병은 NVAF 환자들에게 심혈관계 질환에 필적하는 위험 요소이지만, 현재 국내 NVAF 환자 중 25% 정도가 당뇨병을 동반하고 있을 정도로 비중이 높다. 이에 대한 최적의 치료 전략 수집이 시급한 상황.
다행인 것은 최근 NOAC제제 '자렐토(성분명 리바록사반)'가 임상 3상에 이어 리얼월드 연구에서도 당뇨병 동반 심방세동 환자에서 혈관계 사망의 상대적인 위험 감소 효과를 입증해 의료진들의 관심이 집중되고 있다.
자렐토는 당뇨병 동반 환자 비율이 40%에 달하는 3상 임상 ROCKET-AF연구에서 와파린 대비 심혈관계 사망 위험을 20% 감소시켰다. 또한 당뇨병을 동반한 미국인 NVAF 환자 약 11만 6천명의 전자 의료 기록을 분석한 리얼월드 연구 'RIVA-DM'에서 와파린 대비 혈관계 사망률 10%, 주요 장기 출혈 위험 37%, 두개내출혈(ICH) 위험 28%를 감소시킨 것으로 나타났다. 이 외에도 와파린 대비 MALE 위험 63%, MACE 위험 25% 감소 효과를 보였다.
이에 본지는 한림대병원 순환기내과 임홍의 교수를 만나 당뇨병을 동반한 NVAF 환자의 항응고 치료 전략에 대한 이야기를 들어보는 자리를 가졌다.
Q: 지난달 국내 의료진들을 대상으로 ‘당뇨병을 동반한 NVAF 환자의 새로운 항응고 치료 관점’이라는 웹 심포지엄이 열렸다. 심포지엄에서 좌장을 맡으셨는데, 심포지엄 내용에 대해 간단하게 설명 부탁드린다.
A: 이번 웹심포지엄은 총 2개의 세션으로 진행됐는데 먼저 첫번째 세션에서는 최근 발표된 ROCKET-AF 연구의 하위 그룹 연구를 바탕으로 진행됐다. 여기서 당뇨병을 동반한 NVAF 환자에서 와파린 대비 심혈관계 관련 사망률을 줄이는 등 의미 있는 결과를 확인했다. 두번째 세션에서는 당뇨병 뿐만 아니라 고위험군 환자인 관상동맥질환, 말초동맥질환을 동반한 NVAF 환자에서 심혈관계 사망률 등을 고려했을 때 어떠한 치료가 적절할지 논의를 나누는 시간을 가졌다.
자렐토의 3상 임상 연구인 ROCKET-AF 연구의 제1저자인 Manesh Patel 교수가 직접 강의를 진행한 첫번째 세션에서 다뤘던 주요 내용을 설명 드리겠다. NVAF 환자에서 혈전 형성에 따른 뇌졸중 발생 위험 인자를 평가하는 기준이 있는데, 주로 CHADS2 점수와 CHA2DS2-VASc 점수 2가지를 사용한다. 지금까지 나왔던 NOAC의 연구들은 CHADS2 점수를 기준으로 환자를 무작위 배정해 진행했다. CHADS2 점수와 CHA2DS2-VASc 점수를 비교해보면, CHADS2 점수는 CHA2DS2-VASc 점수에 비해서 저위험군(low-risk)을 감별하지 못한다는 단점이 있다. 이러한 한계점을 개선하기 위해 CHA2DS2-VASc 점수 기준이 정립됐다.
ROCKET-AF 연구는 CHADS2 점수를 바탕으로 진행된 연구다. 다른 NOAC 제제들도 마찬가지로 CHADS2 점수를 기준으로 와파린 대비 각 제제를 비교했다. 하지만 CHADS2 점수에는 뇌경색을 일으키는 혈전 형성에 있어 중요한 인자인 혈관계 질환(Vascular disease)와 신기능(Renal function)이 포함되어 있지 않다. 특히 신기능은 뇌경색을 일으킬 수 있는 주요 위험 인자일 뿐만 아니라 약제 사용 시 출혈 위험을 높일 수 있는 요인이다. 때문에 이 두 위험인자가 굉장히 중요하다.
당뇨병은 CHADS2 점수에서 1점을 차지하는 위험인자다. 하지만 CHA2DS2-VASc 점수에서는 혈관계 질환이 분리돼 더욱 큰 비중을 차지한다. 당뇨병은 혈관계 질환과 맞먹는 등가위험인자(equivalent risk factor)이므로, CHADS2 점수에서는 1점이었지만, CHA2DS2-VASc 점수에서는 2점과도 같다.
자렐토의 ROCKET-AF 연구는 평균 CHADS2 점수가 3.5점으로, 다른 NOAC의 연구 대비 고위험군 환자를 대상으로 연구를 진행했다. 특히, 다른 연구의 당뇨병 동반 환자 비율은 1/4~1/3 정도였던 데 반해, ROCKET-AF 연구에서 당뇨병을 동반한 NVAF 환자의 비율이 40%로 높았다. 즉, ROCKET-AF 연구의 CHADS2 점수가 높았을 뿐더러, 그 중에서도 당뇨병 동반 환자의 비율이 높아 CHA2DS2-VASc 점수로 환산하면 훨씬 더 높을 수 있다. 상당히 고위험군 환자를 대상으로 RCT를 통한 근거를 갖추었기 때문에, 실제로 임상현장에서 마주하는 저위험군 환자부터 고위험군 환자까지 넓게 커버할 수 있다.
‘당뇨병은 혈관계 질환’이라고 말할 정도로 혈관계 질환의 equivalent risk factor다. 이러한 점에서 ROCKET-AF 연구의 메타분석에서 자렐토가 와파린 대비 당뇨병 동반 환자의 혈관계 사망 위험을 20% 감소시킨 연구 결과가 갖는 의미가 크다. 물론, 다른 NOAC에서도 추후 관련 연구들이 나올 수 있겠지만, 현재로서는 당뇨병 동반 환자에 대한 하위 분석에서 이러한 데이터를 확인한 유일한 NOAC이다.
두번째 세션에서는 관상동맥질환과 말초동맥질환 환자군에서 어떻게 항혈전 치료를 할 것인지에 대한 내용을 다루었다. 아직까지도 많은 연구들이 진행 중이지만, 현재 근거를 확인한 NOAC은 자렐토 뿐이다. 관상동맥질환에서 1년 이상이 지나면 관상동맥 자체가 ‘안정화되었다’는 표현을 사용하는데, 안정화된 관상동맥질환 환자에서 항혈전 치료로써 자렐토 단독요법이 아스피린 병용요법 대비 우월한 결과를 확인한 데이터가 발표되었다. 따라서 현재 상황에서 해당 환자군에 대한 근거 중심 치료제(evidence-based medicine)로 가장 적합한 것이 자렐토라고 할 수 있다.
말초동맥질환 환자에 대해서는 COMPASS 연구를 통해, 아스피린에 저용량의 자렐토를 추가했을 때 심혈관계 순수 혜택(net benefit)이 높았음을 확인했다. 이는 약제로 인해 얻어지는 이득과 손실을 비교해봤을 때, 이득이 더 큰 것을 의미한다. 자렐토는 관상동맥 질환과 마찬가지로, 말초동맥질환 환자에서도 효과를 입증한 약제다.
Q: 심방세동 환자의 경우 다양한 동반질환을 가진 경우가 많다. 그 중에서도 당뇨병에 주목하는 이유는 무엇인가?
A: 당뇨병은 뇌졸중 위험에서 1점을 차지하는 위험인자가 아니다. CHA2DS2-VASc 점수 안에도 여러 위험인자가 있지만 당뇨병은 그 중에서도 혈관계 질환과 맞먹는 위험인자이기 때문에 사실상 2점과도 같은 높은 위험도를 가졌다.
또한, 심방세동 환자가 당뇨병을 동반한 경우 당뇨병을 동반하지 않은 환자 대비 뇌졸중 및 전신색전증 또는 혈관계 사망이 더 높은 것으로 알려져 있으며, 당뇨병은 주요 심혈관계 사건(Major Adverse Cardiovascular Events, MACE)과 심혈관계 사망(Cardiovascular death, CV death)을 각각 11%, 18% 증가시키는 것으로 알려져 있다. 뿐만 아니라, 당뇨병 환자는 주요 사지 관련 사건(Major Adverse Limb Events, MALE)을 포함한 사지 관련 질환 위험 역시 2~4배 높아 다양한 합병증 위험에 노출되어 있다.
이와 더불어, 신기능은 NVAF 환자에서 뇌졸중과 출혈에 모두 영향을 주는 위험인자이며, NOAC의 용량을 결정할 때 가장 중요하게 고려하는 요인이다. 당뇨병은 신부전 원인의 30%를 차지할 정도로 신기능 저하의 주요 원인 중 하나다. 나이가 들면서 신기능이 저하되는데, 여기서 당뇨병까지 동반한 경우 급격하게 신기능이 떨어질 수 있다. 이 경우, 항응고 치료에서 출혈 위험 등이 추가될 수 있기 때문에, 신기능을 보전할 수 있는 약제를 선택하는 게 중요하다.
아울러, 당뇨병과 신기능 저하를 함께 동반하는 경우 CV death를 비롯해 모든 원인으로 인한 사망률이 증가할 수 있기 때문에 당뇨병을 동반한 NVAF 환자는 항응고 치료를 지속할 때 더욱 각별한 관리가 필요하다.
신기능 보존 측면에서 사구체여과율(eGFR)이 중요하다. 각 항응고제마다 신장 배설율에 차이가 있는데, 신장에서 대사가 적게 되는 약을 사용할수록 신기능을 보전할 수 있다. 이로 인해 신기능 보전을 위해 사구체여과율이 가장 낮은 약제를 선택하는 것이 바람직하다고 생각할 수 있지만, RWE에 따르면 그렇지 않다.
NOAC 제제별로 eGFR 30% 이상 감소율, 크레아티닌 수치 2배 이상 증가율, 급성신손상 발생률 등을 평가한 RWE에 따르면, 일부 약제들은 와파린 대비 모든 항목에서 우월한 안전성을 확인하지 못했으나, 자렐토만이 유일하게 3가지 항목 모두에서 와파린 대비 우월한 안전성을 입증했다. 이러한 자렐토의 신기능 보전 혜택은 당뇨병 동반 환자에서도 일관되게 나타났으며, 이 역시 NOAC 중 유일한 결과였다. NOAC은 평생 먹어야 하는 약이기 때문에 장기간 신기능을 보호하는 것이 중요한데, 이러한 측면에서 자렐토가 가장 적절한 약제라고 생각한다.
Q: 당뇨병을 동반한 심방세동 환자를 대상으로 한 자렐토의 RCT와 RWE 데이터가 궁금하다.
A: ROCKET-AF 연구는 3가지의 다른 약제의 연구에 비해서 참여 환자 중 당뇨병을 동반하고 있는 환자의 비율이 가장 높다. 앞서 설명한 것처럼 고위험군을 평가하는 기준에는 CHADS2 점수와 CHA2DS2-VASc 점수가 있는데, 다른 연구들은 CHADS2 점수가 3점 이하인데 반해, ROCKET-AF 연구는 3점 이상이라는 점에서 다수의 고위험군을 포함해 진행된 연구라고 할 수 있다.
당뇨병은 뇌졸중 위험을 평가하는 하나의 요소에서 그치는 것이 아니라, 혈관계 질환의 equivalent risk factor이므로, CHA2DS2-VASc 점수에서는 2점과도 같다. 이러한 고위험군 환자에서 자렐토가 와파린 대비 혈관계 사망의 위험을 20% 감소시킨 것이다. 이는 NOAC 중 최초이자 유일한 결과다. 혈관계 사망은 주요하고 유의한 endpoint이므로 크게 주목할 만하다. 특히, 이러한 결과가 RCT를 통해 확인되었고, 자렐토만이 유일하게 입증했다는 것에서 의미가 크다.
또한, 환자들의 고령화가 진행되면서 신기능 역시 저하되는데, 당뇨병은 신부전 원인의 30%를 차지할 정도로 신기능 저하의 주요한 원인이다. 이는 NVAF 환자가 당뇨병을 동반할 경우 신기능 저하 위험이 굉장히 높다는 것을 시사한다. 항응고 치료는 단기간 사용해서 완치시키는 것이 아니라 평생 이어지기 때문에 장기적인 관점에서 신기능을 보전하는 약제를 사용하는 것이 필수적이다.
자렐토는 RCT와 같이 잘 고안된(Well designed) 연구가 아닌 실제 임상 현장에서의 RWE를 통해 혈관계 사망 위험을 줄이는 결과를 확인했다. RIVA-DM 연구 결과에 따르면, 자렐토는 당뇨병 동반 환자에서 와파린 대비 혈관계 사망률을 10% 감소시켰으며, 출혈 관련 입원률도 감소시켰다. 이는 RCT와 일관된 결과로, 당뇨병 동반 심방세동 환자에 대해 와파린 대비 심각한 합병증 및 사망 감소의 혜택에 대한 자렐토의 일관된 유효성과 안전성을 확인했다는 점에서 의미가 있다.
Q: 수치상으로 본다면 RCT와 RWE의 연구 결과에서 차이가 있는 것 같다.
A: RWE와 RCT는 차이가 있다. RCT는 임상 프로토콜에 맞춰서 연구를 진행할 수 있도록 중재(intervention)가 가해진다. 그렇기 때문에 환자들의 순응도가 실제 임상 현장에 비해 좋을 수밖에 없다. RCT는 약의 구체적인 효과를 확인할 수 있지만, 실제 임상 현장과는 다르다. 처방대로 복용하는지, 합병증이 생겼는지 등을 RCT에서처럼 확인할 수 없기 때문이다. 이로 인해 RCT 데이터가 실제 임상 현장에서도 일관되게 나타날지는 알 수 없다.
따라서, RWE가 굉장히 중요하다. RCT는 약제 본연의 효과를 확인하기 위해 진행되는 것이고, RWE는 임상 현장에서 약을 실제로 투약했을 때 어떠한 결과를 보이는지 확인하는 것이라고 볼 수 있다.
자렐토는 RCT에서 당뇨병 동반 환자의 혈관계 사망 위험을 20% 줄인 데 이어, RWE에서도 혈관계 사망 위험을 10% 줄였을 뿐만 아니라, 주요 장기 출혈 위험과 두개내출혈(ICH) 위험 등 출혈 관련 위험도 낮추었다. 이는 실질적으로 임상 현장에서 자렐토를 처방했을 때, RCT를 통해 예상했던 바와 같이 혈관계 위험을 줄이고 출혈 위험도 함께 줄일 수 있었기 때문에, 임상의에게는 더 중요한 데이터라고 할 수 있다.
이 외에도 자렐토는 RWE를 통해 당뇨병을 동반한 심방세동 환자들에게 발생할 수 있는 여러 합병증에 대한 일관적인 효과를 보여주었다. 연구 결과에 따르면 자렐토는 와파린 대비 MALE 위험은 63%, MACE 위험은 25% 감소시킨 것으로 확인됐다.
Q: 국내에서는 당뇨병을 동반한 심방세동 환자 치료에 대한 치료 가이드라인이 없는 것 같다. 해외 가이드라인에서는 어떠한 치료 전략을 권고하고 있는가.
A: 아직까지는 해외와 국내 모두 당뇨병을 동반한 NVAF 환자에 대한 구체적인 가이드라인은 없다. 유럽이나 미국에서도 고혈압, 신부전, 당뇨병 등 각 위험인자마다 어떤 약제를 사용하는 것이 좋은지 명시하고 있지 않은 상황이다.
이런 와중에도 자렐토가 ROCKET-AF 연구를 통해 당뇨병 동반 환자에서 와파린 대비 혈관계 사망 위험을 20% 줄인 결과를 확인한 것이다. 아직 정확한 가이드라인은 없지만, 혈관 보호 혜택과 신기능 보전 혜택을 확인한 자렐토가 해당 환자군에서 강점을 가진 약제로 사용되지 않을까 예상한다.
덧붙이자면, 권고사항(recommendation)은 아니지만, 작년에 미국에서 ‘신기능 보전에 대한 효과를 가진 약제는 자렐토가 있다’는 내용에 대한 합의(consensus)가 이루어졌다. 이는 앞서 언급한 NOAC 제제별로 eGFR 30% 이상 감소율, 크레아티닌 수치 2배 이상 증가율, 급성신손상 발생률 등을 평가한 RWE에서 자렐토만이 3가지 항목에서 모두 와파린 대비 안전성을 보여주며 우수한 신기능 유지 효과를 확인했기 때문이다. 가이드라인까지는 아니지만, ‘신기능이 나쁜 환자들에게 자렐토를 고려할 수 있다’에 대한 합의는 이뤄졌다.
NOAC이 국내 출시된 지 10년이 넘었지만, 아직까지는 당뇨병이 있다고 해서 특정 약제를 사용하지는 않았다. 이번에 Patel 교수가 발표한 ROCKET-AF의 하위 분석 결과 내용을 통해 혈관 보호와 신기능 보전을 위해 자렐토가 근거를 갖추었다고 볼 수 있다. 다른 약제에서도 데이터를 발표한다면 그 약제도 고려할 수 있겠지만, 현재 해당 환자군에 대한 데이터를 갖춘 약제가 자렐토밖에 없기 때문에, 자렐토를 주요하게 고려할 것으로 보인다.
Q: 향후 당뇨병 동반 심방세동 환자의 치료 패러다임이 어떻게 변화할 것으로 전망하는가.
A: 당뇨병은 단순히 NVAF의 다양한 위험인자 중 하나라고 여길 수 없다. 당뇨병은 혈관계 질환과 동등한 선에서 봐야 하며, 당뇨병 자체가 CHA2DS2-VASc 상 2점의 위험 인자를 가진 것으로 봐야 한다. 또한, NOAC을 평생 사용한다는 점과 부작용과 용량 등을 고려했을 때 신기능을 주의 깊게 고려해야 한다.
이러한 점에서 혈관 보호 혜택과 신기능 보전 혜택을 확인한 자렐토가 첫번째 치료제로 선택될 것으로 생각한다. 실제 임상현장에서도 혈관계 질환을 동반하거나 신기능이 저하되었을 경우 첫번째 약제로 자렐토를 선택하고 있다. 많은 의료진들도 이번 데이터를 통해 자렐토를 당뇨병을 동반한 NVAF 환자에서 유의한 치료 옵션으로 고려할 것이라고 기대한다.