11. 당뇨병 약물요법 - 제2형 당뇨병환자의 주사제: 글루카곤유사펩티드-1 수용체작용제
배경
GLP-1 수용체작용제는 혈당강하와 체중감소 효과가 있고, 저혈당 발생이 적은 당뇨병 약제이다.
더불어 수축기혈압 감소효과를 보여주므로 심혈관질환의 위험이 높은 제2형 당뇨병환자에게 유용한 약제로 고려되었다. GLP-1 수용체작용제의 심혈관질환에 대한 안전성을 평가한 전향적 연구로는 현재까지 4가지가 발표되었는데, Evaluation of Lixisenatide in Acute Coronary Syndrome (ELIXA)의 릭시세나타이드, Liraglutide Effect and Action in Diabetes: Evaluation of Cardiovascular Outcome Results (LEADER)의 리라글루티드, Preapproval Trial to Evaluate Cardiovascular and Other Long-term Outcomes with Semaglutide in Subjects with Type 2 Diabetes (SUSTAIN-6)의 세마글루타이드, 그리고 Exenatide Study of Cardiovascular Event Lowering (EXSCEL) 연구의 연속방출(extended-release) 엑세나타이드가 있다. ELIXA와 EXSCEL 연구에서는 위약 대비 심혈관 질환 안전성에 대해 비열등함을 입증했으며, LEADER와 SUSTAIN-6 연구에서는 위약 대비 3-점 주요유해 심혈관사건(3-point major cardiovascular adverse events, MACE) (심혈관질환에 의한 사망, 비치명적 심근경색증, 비치명적 뇌졸중)을 유의하게 감소시켰다. 이 중 리라글루티드만 모든 원인과 심혈관질환에 의한 사망을 유의하게 줄였고, 세마글루타이드만이 비치명적 뇌졸중을 유의하게 감소시켰다. 그러나 약제마다 종말점(endpoint) 각각에 미치는 효과가 달라, 심혈관질환에 대한 유익한 효과를 모든 GLP-1 수용체작용제로 일반화시키는 것에 대한 의문점은 남아있다.
위의 4가지 연구를 메타분석 한 결과, 위약 대비 GLP-1 수용체작용제는 MACE를 10% [위험비(hazard ratio, HR) 0.90, 95% CI 0.82‒0.99, P = 0.033], 심혈관질환에 의한 사망을 13% (HR 0.87, 95% CI 0.79‒0.96, P = 0.007) 감소시켰고, 모든 원인에 의한 사망도 12%(HR 0.88, 95% CI 0.81‒0.95, P = 0.002) 감소시켰다. 그러나 치명적/비치명적 심근경색증, 치명적/비치명적 뇌졸중, 불안전성 협심증에 의한 입원, 심부전에 의한 입원은 감소시키지 못했다. 저혈당, 췌장염, 췌장암, 갑상선수질암은 증가하지 않았다. 이 메타분석 결과, GLP-1 수용체작용제는 약제별로 정도의 차이는 있으나, MACE, 심혈관질환에 의한 사망, 모든 원인에 의한 사망을 감소시키는 경향은 보였으며 유의한 부작용은 관찰되지 않았다. 따라서 심혈관질환을 이미 동반했거나 심혈관질환 발생의 위험도가 높은 당뇨병환자에게는 GLP-1 수용체작용제가 임상적으로 유익할 것으로 생각된다.
GLP-1 수용체작용제는 다른 경구약제와 함께 사용할 수 있다. 메트포르민과 설폰요소제를 사용하는 환자에게 엑세나타이드 또는 둘라글루타이드를 추가한 연구[9,10], 메트포르민을 사용하는 환자에게 둘라글루타이드, 리라글루티드, 릭시세나타이드를 추가한 연구, 설폰요소제를 사용하는 환자에게 둘라글루타이드, 릭시세나타이드를 추가 사용한 연구, 다파글리플로진 사용 환자에게 엑세나타이드를 추가한 연구, 경구약제에 알비글루타이드, 리라글루티드를 추가한 연구, 피오글리타존에 둘라글루타이드나 알비글루타이드를 추가한 연구 등이 있어, 작용기전이 겹칠 수 있는 DPP-4 억제제 이외의 여러 종류의 약물과 병용할 수 있다.
또한 GLP-1 수용체작용제를 기저인슐린과 함께 사용한 연구도 많다. 기저인슐린을 사용하는 환자에게 리라글루티드를 추가한 연구, 데글루덱과 리라글루티드를 병용한 연구, 글라르진과 릭시세나타이드를 병용한 연구, 인슐린펌프를 사용 중인 환자에게 엑세나타이드를 추가한 연구[24], 한국인에게서 기저인슐린과 엑세나타이드를 병용한 연구, 한국인에게서 기저인슐린과 설폰요소제를 사용하는 환자에게 릭시세나타이드를 추가한 연구 등이 보고되었다.
또한 고용량의 리라글루티드는 비만치료제로서의 효과를 SCALE Obesity and Prediabetes 연구에서 입증하였다. 이 연구에서는 3,731명의 당뇨병이 없는 비만환자(체질량지수 30 kg/m2 이상 또는 체질량지수 27 kg/m2 이상이면서 이상지질혈증이나 고혈압을 동반)를 대상으로 56주간 2:1 무작위 배정하여, 2,487명에게 리라글루티드 3.0 mg을, 1,244명에게는 위약을 매일 피하주사하였고, 일차 종말점은 5%와 10% 이상 체중감소를 보이는 환자의 비율이었다. 대상자들의 평균 나이는 45.1±12.0세, 체중은 106.2±21.4 kg, 체질량지수는 38.3±6.4 kg/m2였다. 78.5%의 환자가 여성이었으며, 61.2%는 당뇨병전단계였다.
56주 치료 후, 리라글루티드군에서의 평균 체중감소는 8.4±7.3 kg였고, 위약군에서는 2.8±6.5 kg로, 양 군의 차이는 -5.6 kg로 유의하였다. 리라글루티드군의 63.2%와 위약군의 27.1%에서 5% 이상 체중이 감소했고(P ＜ 0.001), 각각 33.1%와 10.6%에서 10% 이상 체중이 감소했다(P ＜ 0.001). 리라글루티드의 가장 흔한 부작용은 구역과 구토였으며, 중대한 이상반응의 빈도는 리라글루티드군에서 6.2%, 위약군에서 5.0%였다. 결과적으로 리라글루티드 3.0 mg 피하주사는 식사요법과 운동요법을 함께 했을 때 체중을 유의하게 감소시켰고, 대사지표 또한 호전시켰다. 따라서 GLP-1 수용체작용제 중 리라글루티드는 체중감소를 목표로 사용할 수 있다.