면역항암제의 유효성과 안전성을 입증한 첫 국내 실제임상데이터(Real World Data: RWD)가 발표됐다.
건강보험심사평원은 지난 10일, 지난해 12월 발주한 '면역관문억제제 사후평가 연구' 용역 결과를 공개했다.
이번 연구는 2017년 8월 면역항암제 보험급여 최초 적용 당시 예고에 따른 사후 평가 연구결과로, 비소세포폐암 환자(백금기반의 표준 항암화학요법에 실패한 진행성/전이성 환자)들을 대상으로 옵디보와 키트루다의 유효성 및 안전성을 평가하기 위해 추진됐다.
< 환자의 인구학적 정보 및 면역항암제 치료 내역 >
이번 연구는 2017년 8월부터 2018년 6월까지 면역항암제 요양급여비용 청구 자료를 기반으로, 환자수가 많은 상위 20개 기관의 1,181명을 최종 표본으로 선정해 진행됐다.
대상 환자의 평균 나이는 66.78세였으며, 남성 78.92%, 여성 21.08%로 남성이 3.7배 이상 많았다. 비흡연자 25.83%에 비해 과거 흡연을 하였거나 진단 당시에도 흡연 중이던 환자가 845명(71.55%)으로 다수를 차지하였으며, 흡연력을 가진 환자들의 경우 평균적으로 37.49갑년을 보였다. 조직학적 아형은 선암이 59.36%로 우세하였으며 편평상피세포암은 33.53%를 차지했다. 면역항암제 투여 직전 생활수행능력(ECOG 기준)은 대부분 ECOG PS 1(81.12%)이었으며 약 10%의 환자는 ECOG PS 2로 확인되었다.
면역항암제 투여당시의 TNM 병기로는 stage IVA 또는 IVB 환자가 94.6%로 대부분을 차지하였으며 원격전이 병소는 림프절이 43.86%로 가장 많았고, 폐(34.72%), 뼈(30.82%), 흉막(23.0%), 뇌(21.93%) 순서로 분포하고 있다. 면역항암제를 투여 받은 약 22%의 환자에서 중추신경계 전이를 동반하고 있었으며, 뇌막 전이를 동반한 환자는 0.17%로 나타났다.
PD-L1 발현 평가를 위한 면역화학염색은 1,181명 전체 환자에서 진행되었으며, EGFR 변이와 ALK 재배열 검사는 각각 78.58%, 71.46% 환자에서 진행되었다. 항체별 PD-L1 양성률은 SP263, 65.96%(779명), 22C3, 55.46%(655명)였으며, 평균 PD-L1 발현율은 SP263, 48.35±31.73%, 22C3, 65.13±28.50%였다. EGFR 돌연변이는 137명(11.6%)이었고 ALK 변이는 36명(3.05%)이었다.
대부분 환자는 면역항암제를 2차 치료(680명: 57.58%) 혹은 3차 치료(231명: 19.56%)로 투약 받았으며, 3차 이상의 치료제로 투약 받은 환자의 비율은 40.98%였다. 총 투약 횟수의 평균값은 9.17±9.21회 였으며 투약기간의 평균값은 약 94.37일±114.89이었다. 전체대상자 중 927명(78.49%)의 환자는 면역항암제 치료를 중단하였는데 중단한 환자 927명 중에 중단의 이유로는 질병 진행이 76.48%로 가장 많았으며 10.57%의 환자는 독성으로 인해 치료를 중단한 것으로 확인되었다.
< 면역항암제 유효성 평가 >
이번 연구에서 전체대상자의 면역항암제 치료에 대한 1차 유효성 변수는 객관적반응률(ORR: objective response rate)이었으며 반응평가가 가능하였던 총 1,018명을 대상으로 객관적반응률은 33.6%(342명)(95% CI: 30.69%~36.50%)로 추정되었다. 질병조절률(DCR: disease control rate)은 64.05%(652명)(95% CI: 61.11%~66.99%)로 추정되었다. 면역항암제를 투약 받은 환자 중 9명(0.76%)은 완전반응(CR)에 도달하였으며, 333명 (28.20%)은 부분반응(PR)을 획득하였고, 310명(26.25%)은 안정질병상태(SD)를 유지하였으나 366명(30.99%)에서는 질병진행(PD)이 관찰되었다.
TTR(Time to response)의 추정된 중앙값은 약 2.3개월(69일)이었다. 약 10개월(315일)의 중앙 추적기간 동안 생존분석이 가능하였던 1,178명을 대상으로 분석된 전체생존기간(OS: Overall survival)의 추정된 중앙값은 10.2개월(307일)이었으며 1년 전체 생존율은 46.57%였다. 무질병진행생존기간(PFS: progression-free survival)의 중앙값은 5.1개월(154일)이었으며 6개월 무질병진행률은 47.53%였다. 1차 유효성 평가변수인 객관적반응률(ORR)을 평가할 수 없었던 환자는 163명으로 키트루다군 89명, 옵디보군 74명이었고 반응평가가 가능하였던 1,018명과 비교할 때 일상생활수행능력(ECOG PS)이 불량한 환자의 비율이 상대적으로 높은 점 외에 기타 기본 임상정보의 유의한 차이는 발견되지 않았다.
객관적반응률에 따라 면역항암제의 치료기간 및 횟수, 그리고 이에 따른 무질병진행생존기간의 차이가 발생하는지를 확인하였던 추가분석에서 완전반응과 부분반응에 도달한 환자군에서 면역항암제의 치료기간 및 횟수(220일, 17.5회)가 유의하게 길었으며 무질병진행생존기간 335일(약 11개월)을 보였다. 안정질병상태를 획득한 환자군의 경우 객관적 반응을 획득한 환자군과 비교할 때 면역항암제 투약기간 및 횟수가 유의하게 짧았으나 질병진행을 보인 환자군에 비해서는 면역항암제 치료기간 및 횟수가 유의하게 길었다.
< 면역항암제의 부작용 평가 >
전체 환자 중 부작용은 573(48.52%)건이 발생하였고 그 중에 ‘irAE’는 152건(26.53%), ‘irAE를 제외한 AE’는 329건(57.42%), ‘AE+irAE’는 92건(16.05%)이었다.
발생빈도 순으로 피부발진 52건(9.08%), 가려움 32건(5.58%), 간질성 폐렴 34건(5.93%), 갑상선 기능저하 26건(4.54%), 설사 20건(3.49%), 간기능 장애 8건(1.40%)으로 나타났다.
NCI-CTC 독성기준에 따른 약물 부작용의 정도는 1, 2등급 460건으로 전체 독성의 80.28%였으며, 3, 4등급은 106건으로 전체 독성의 18.51%을 차지하였다. 5등급 사망도 7건으로 전체 독성의 1.22%로 확인되었다.
‘간질성폐렴’은 34건(5.93%), ‘갑상선기능저하’ 26건(4.54%)이 가장 흔한 irAE로 확인되었다. 이들 중 추적관찰만으로 부작용이 소실된 경우가 158건(25.57%), 스테로이드 투여가 필요했던 경우는 116건(20.24%), 스테로이드외에 약물치료가 필요했던 경우는 275건(47.99%)이었으며 irAE 발생 시 면역항암제의 지속적인 투여가 가능했던 경우가 367건으로 확인되었다. 부작용과 면역항암제의 인과관계에 대한 답변 중 ‘명확히 관련이 있음’은 32건(5.58%), ‘관련이 있다고 생각됨’은 86건(15.01%), ‘관련이 있을 가능성 있음’은 177건(30.89%)로 약 50%의 발생 건에서 인과 관계의 가능성이 추정되었다.
< 면역항암제의 임상적 효용성에 대한 예측 바이오마커 분석 >
이번 연구에서는 면역항암제의 임상적 효용성을 구성하는 유효성 및 독성 지표에 대하여 그 발생을 예측할 수 있는 예측 바이오마커 개발을 위해 대표적인 임상병리학적 정보를 활용하여 단변수 및 다변수 분석을 시행하였다. 결과 변수가 이분형인 경우는 로지스틱 회귀분석을 생존시간인 경우는 콕스의 비례위험 회귀분석을 이용하여 분석하였다.
객관적 반응률을 예측하는 단변수 분석에서 PD-L1 50% 이상의 양성률, 과거 혹은 현재의 흡연력, irAE의 발현은 객관적 반응률을 유의하게 높이는 관계를 보여주었고 과거 방사선 치료력이 있는 경우는 객관적 반응률이 유의하게 감소하였다. 다변수 분석에서는 과거 방사선 치료력이 유의한 음의 상관관계를 보여주었다.
객관적 반응률과 과거 방사선치료의 관련성에 대하여 방사선 부위 및 목적에 따라 추가분석을 시행하였으나 이에 따르는 유의한 차이는 확인되지 않았다.
또한 생존 변수에 대한 분석 결과에서 고령, TNM 병기, 과거 방사선 치료력, 뼈 또는 중추신경계 전이, irAE의 발현이 전체생존기간과 유의한 연관성을 보였다. 65세 이상 고령 환자군, TNM 병기가 높은 환자군(4기 > 3기), 과거 방사선 치료를 받은 환자군, 뼈 또는 중추신경계 전이를 동반한 환자군에서 유의하게 낮은 전체생존 결과를 보인 반면, irAE가 발현된 환자군에서는 유의하게 전체생존기간의 연장을 보여주었다. 다변수 분석에서는 irAE의 발현만이 유의한 독립적 예측 인자로 확인되었다.
한편, PD-L1 50% 이상 발현 여부는 전체 생존기간과 유의한 상관관계를 보이지 않았다. 무질병 진행생존기간 분석에서도 전체 생존과 유사하게 진행 병기, EGFR 변이, 과거 방사선 치료력, 중추신경계 또는 뼈 전이 등이 낮은 생존기간을 예측하게 하는 유의한 변수였다. 반면, irAE가 발현된 환자군에서는 무질병진행생존기간이 유의하게 길었으나 다변수 분석에서는 통계적으로 유의한 독립적 예측인자가 확인되지 않았다.
이번 연구 결과에 대해 연구진은 "국내 보험급여기준의 근거가 되었던 과거 대규모 전향적 3상 임상연구들과 비교할 때 유사하거나 다소 높은 수준의 고무적인 객관적반응률 및 무질병진행생존기간을 확인할 수 있었다"고 전했다.
다만 "전체생존기간은 3상 임상연구, 특히 Keynote-010의 PD-L1 50% 하위그룹과 비교할 때 다소 실망스러운 결과를 보여주었는데, 이는 실제진료현장에서 환자들이 가지는 임상특성이 전향적 임상연구와 구별되기 때문으로 해석할 수 있다"며 "보다 많은 과거 항암치료력, 보다 불량한 일상생활 수행능력, 고령, 상대적으로 낮은 흡연력과 높은 편평상피세포암 분율 역시 생존추적기간이 대부분의 주요 임상연구들 대비 상대적으로 짧았기 때문에 전체생존기간이 실제보다 저평가 되었을 가능성 역시 고려되어야 한다"고 말했다.
이어 "이러한 결과를 바탕으로, 진행성/전이성 비소세포폐암 환자들의 생존기간을 보다 효과적으로 연장시키기 위해서는 좀 더 조기에 전신상태가 상대적으로 양호한 환자군을 대상으로 면역관문억제제를 선택 투약하는 것이 필요할 것"이라고 분석했다.
이번 연구결과에 대해 한국 MSD 관계자는 "사후평가를 통해 대규모 전향적 연구결과와 비견할 만한 ORR과 PFS를 확인하게 되어 기쁘게 생각한다"며 "임상연구와 함께 사후평가에서도 키트루다의 임상적 우수성과 가치가 다시 한번 입증된 고무적인 결과"라고 평가했다.
또한 "RWD연구에서도 PD-L1이 50% 이상일수록 높은 객관적 반응률, 연장된 무진행 생존기간을 확인했다는 점에서 정부가 면역항암제 등재 시 비소세포폐암 2차 치료 단독요법에서 PD-LI 강양성 환자 선별에 근거한 급여 기준 설정이 타당한 결정이었다는 점을 시사한다"며 "면역항암제의 반응률과 유용성이 다시 한번 입증된 만큼, 더 많은 환자들이 생존 효과가 더 우수한 폐암 1차 치료에서 면역항암제 혜택을 받을 수 있도록 급여에 대한 논의 또한 빠르게 이루어지길 기대한다"고 전했다.