1. 서론
부갑상선호르몬(PTH)은 유일한 골형성촉진제로서 골흡수억제제보다 우월한 골량 증가 효과를 보이며, 특히 척추의 골량을 증가시킨다. PTH를 투여하면 처음에는 골형성을 자극하지만 이후 골흡수와 골형성을 같이 자극해 전체적인 균형에서 골형성을 우세하게 유지한다. 현재 치료제로 나온 PTH는 두 종류로 84개의 아미노산으로 이루어진 사람의 PTH 중 아미노말단의 34개 아미노산으로 구성된 PTH(1-34)(teriparatide)와 사람의 PTH와 같은 84개의 아미노산으로 구성된 인간재조합 PTH(1-84)가 있다. Teriparatide는 미국과 유럽에서 승인되었고 국내에도 도입되었으며, PTH(1-84)는 유럽에서만 승인되었다. 최근 주 1회 주사가 가능한 PTH(1-34)가 개발되어 국내에서도 사용 중이다.
2. 작용기전
세포 수준에서 PTH는 조골전구세포의 분화를 촉진하고 자멸사를 억제하며 골표면세포의 재활성화를 증가시켜 조골세포의 수를 증가시키는 것으로 알려져 있다. 이러한 작용에는 IGF-1, FGF-2, Runx2, TGF-β의 증가와 Wnt 경로 억제인자인 sclerostin 억제 등이 관여한다고 알려져 있다. Teriparatide 투여 직후에 PINP와 같은 골형성표지자가 급격히 증가하며(휴식기에 있는 비활성 골표면세포의 활성화 반영), 수 주 후에 CTX 등 골흡수표지자가 증가된다. PTH에 의한 골형성은 주로 골재 형성이 일어난다. PTH에 의한 조골세포의 수와 활성 증가는 골재형성 공간 내의 골형성과 주변의 비활성화 부위의 골모델링을 가져온다. PTH의 효과가 가장 큰 부위는 소주골과 내피질골(endocortical bone)이다.
PTH 치료 2년째, PTH의 골재형성과 골모델링에 대한 PTH의 효과는 약해지기 시작한다. 이것은 Wnt 억제인자인 DKK-1의 증가 또는 조골전구세포의 결핍으로 설명한다.
3. 적응증
골절위험이 높은 남녀 환자가 적응증이 될 수 있다. 즉 임상적 또는 형태학적 척추골절이 있는 경우 또는 비척추골절과 함께 골밀도검사에서 T-값이 –2.5 이하인 경우이다. 따라서, teriparatide는 골흡수억제제 치료 중 골절이 발생하거나 골량이 지속 감소하는 경우처럼 치료 반응이 불충분하거나 GIOP처럼 골절위험이 매우 높은 환자에게 추천해야 한다.
4. 임상적 효능
1) 폐경후 골다공증
척추골절이 있는 폐경 여성을 대상으로 한 Fracture Prevention Trial에서 매일 teriparatide 20 μg를 평균 19개월간 투여했을 때 요추골밀도와 대퇴골경부골밀도는 각각 9.7%, 2.8% 증가하였으나 요골간부(radial shaft)에서는 2.1% 감소하였다. Teriparatide 투여 시 골형성표지자는 1개월째 증가하여 6개월 후 최고로 증가하였다. Teriparatide 투여 시 척추골절과 비척추골절의 위험은 각각 65%, 50% 감소했으며, 다발골절도 77~86% 감소하였으나 대퇴골절의 위험은 유의하게 감소하지 않았다.
2) 남성 골다공증
남성 골다공증 환자를 대상으로 한 임상연구에서 teriparatide를 1일 20 μg 또는 40 μg씩 12개월간 투여했을 때 요추골밀도는 각각 약 5%, 8% 증가하였으며, 대퇴골골밀도도 유의하게 증가하였으나 원위요골골밀도는 증가하지 않았다. 여성에 비해 남성에서 teriparatide 중단 후 골량 감소가 적었다.
3) 글루코코르티코이드 유발 골다공증(GIOP)
병태생리상 조골세포의 기능과 수명이 감소하므로 teriparatide 치료가 유리할 것으로 보이며, 다양한 임상연구에서 골흡수억제제보다 우월한 골량 증가와 골절위험 감소 효과를 보였다. 특히 18개월간 teriparatide를 alendronate와 비교한 연구에서 요추골밀도(7.2% vs. 3.4%)와 대퇴골골밀도(3.8% vs. 2.4%)에서 우월한 효과를 나타냈다.
4) 골절 치유
원위요골골절이 있는 골다공증 여성에서 teriparatide는 골절 치유기간을 단축시켰다. 그 외에도 장기간 비스포스포네이트 사용에 의한 비전형 대퇴골절의 치유에도 효과적인 것으로 보고되었다.
5) 기타
그동안 teriparatide의 대퇴골절 감소 효과는 입증되지 않았지만 최근 소규모 임상연구에서 teriparatide 투여 시 대퇴골경부의 소주골과 내피 질골에서 골형성 증가 효과가 보고되었다.
5. 효과의 지속성
Teriparatide 중단 후 골흡수억제제를 투여하지 않을 경우 골량이 감소한다. 평균 19개월간 teriparatide 치료 종료 후 다른 약제 없이 30개월 관찰했을 때 대퇴골전체골밀도와 대퇴골경부골밀도는 치료 전 상태로 감소하였다. Teriparatide의 순차 치료는 ‘제22장. 병합요법과 순차 치료’에 수록하였다.
6. 재투여
Teriparatide의 재투여 효과는 확실하지 않지만 1년 이상 teriparatide 투여 후 1년간 중단 후 다시 1년간 투여하는 경우에 요추골밀도는 증가하지만 그 증가폭이 처음 치료보다 적다는 보고가 있다.
7. 경제성
Teriparatide는 매우 고가의 약제로서 비용 대비 효과 연구에서 연령이 높을수록, 골밀도가 낮을수록 teriparatide가 비용효과적인 것으로 보고되었다. 이러한 사실은 teriparatide가 고위험군에서 비용 대비 효과가 높다는 것을 의미한다.
8. 투여기간
Teriparatide는 1일 1회 20 μg씩 피하주사하며, 주 1회 제제는 56.5mg씩 피하주사한다. 유럽에서 18개월간, 미국에서 24개월간 투여 승인을 받았다. 국내에서도 최대 24개월까지 투여 가능하며(주 1회 제제는 72주) 고위험군에서는 보험 급여가 가능하다.
9. 부작용
1) 일반적인 이상 반응
가장 흔한 증상으로 오심, 두통, 경미한 다리경련이 생길 수 있다. 일시적으로 고칼슘혈증이 생길 수 있으며, 고칼슘혈증은 teriparatide보다 PTH(1-84)에서 훨씬 흔하고 PTH 투여 시작 1개월 후 적어도 한 번은 혈중 칼슘 농도를 측정하는 것이 좋다. PTH 투여 후 지속적으로 칼슘 농도가 상승하면 기저질환을 평가하는 것이 좋으며, 필요 시 칼슘과 비타민D를 중단해야 한다. 소변 내 칼슘과 혈중 요산이 증가하는 경향이 관찰되었으나 신장결석이나 통풍 발생은 증가하지 않았다.
2) 골육종에 대한 염려
동물실험에서 시간과 용량의존적으로 골육종이 발생했으나 동물실험에서는 실제 임상에서 사용하는 용량보다 3~58배 이상의 용량을 사용하였다. 시판 후 조사 결과 teriparatide를 투여한 환자에서 일반 인구집단에 비해 골육종 발생위험이 증가하지 않았다. 또한 일차성 부갑상선기능항진증 환자에서 골육종의 위험이 증가한다는 근거는 없으며, 미국에서 골육종 환자를 대상으로 한 7년간의 대규모 조사에서도 전에 teriparatide를 투여한 환자는 한 명도 없었다.
10. 금기증
파제트병, 알칼리인산분해효소 농도가 상승했지만 원인이 명확하지 않은 경우, 소아, 뼈에 방사선치료를 받은 경우, 골육종의 고위험군, 골전이암, 골의 악성종양, 골다공증 외의 대사성 골질환, 고칼슘혈증, 크레아티닌 청소율이 30 mL/분 미만, 임신 또는 수유 시 금기이며, 현재 요로결석이 있거나 디기탈리스를 복용 중인 경우에는 주의를 요한다.
11. 결론
PTH는 현재 임상에서 사용 가능한 유일한 골형성촉진제이지만 상대적으로 고가이며 매일 (또는 매주) 피하주사하는 제한점이 있다. 따라서, 골다공증 골절의 고위험군 또는 골흡수억제제 치료에도 불구하고 골절이 계속 발생하는 경우, 골흡수억제제 투여가 어렵거나 금기인 경우에 사용할 수 있다. 특히 조골세포 기능이 감소된 GIOP 환자에서 도움이 될 수 있다.
