1. 골절위험도 평가
골밀도는 골절 발생을 예측함에 있어 예민도가 높으나 특이도는 낮은 것으로 알려져 있다. 또한 T-값이 -2.5로 동일하더라도 50세 여성과 70세 여성에서 향후 10년 내 골절 발생 확률을 비교해 보면 70세 여성에서 훨씬 더 높은 것처럼 T-값은 연령에 따른 임상적 의의를 전혀 반영하지 못한다. 따라서, WHO 진단기준을 골다골증의 치료기준으로 그대로 적용하는 것 은 치료가 필요한 많은 환자를 놓칠 수 있다. 이를 보완하려는 목적에서 WHO는 대규모 역학연구를 통해 대표적인 골다공증 골절의 위험인자를 선정하고, 각 위험인자 간 상호작용을 분석하여 10년 내 골절위험도(10-year fracture probability)를 계산하는 FRAX (fracture risk assessment tool)를 개발하여 2008년 초에 공개하였다. 12개의 전향적 코호트 연구에 포함 된 대상자는 총 60,000명으로 1,000건의 대퇴골절을 포함한 총 5,400건의 골절 자료를 기준으로 골절의 절대위험도를 평가했으며 여기에 포함된 위험인자는 표 9-1과 같고 대퇴골경부골밀도는 정확도를 높이기 위해 선택 적으로 넣도록 되어있다. 인터넷으로 https://www.sheffield.ac.uk/FRAX 에 접속하면 골절위험도를 계산할 수 있고 최근에는 스마트폰 유료 애플리 케이션(itunes.apple.com/us/app/frax/id37014612-mt-8)도 개발된 상태다. 골절위험이 나라마다 다르기 때문에 현재까지 골절과 사망 유병률 자료가 있는 한국을 포함한 64개국에서 FRAX 모델이 개발된 상태이며 31 개국 언어로 이용 가능하다. 현재 FRAX는 여러 치료 가이드라인에서 골다공증의 치료대상을 선정하는 평가기준으로 활용되고 있으나 실제 임상 에서 적용할 때에는 장점만큼 제한점도 고려해야 한다.
1) FRAX소개
인터넷으로 https://www.sheffield.ac.uk/FRAX에 접속하여 골절위 험도 계산에서 대한민국을 선택한 후 프로그램 화면에서 각 정보를 입력 하면 주요 골다공증 골절과 대퇴골절의 위험도를 계산할 수 있다(그림 9-1). 임상적 위험인자에 대해 ‘예’ 또는 ‘아니오’로 답하도록 되어 있고 응답란이 비어있는 경우 ‘아니오’로 답한 것으로 간주한다(표 9-1). 비교적 대규모 연구에서 잘 입증된 대표적 위험인자들을 포함하며, 진료실에서 간단한 질문만으로 쉽게 평가가 가능하도록 구성되어 있고 골밀도검사 결과가 없더라도 체질량지수로 대체하여 사용할 수 있도록 함으로써 골밀도 측정을 할 수 없는 지역에서도 사용할 수 있다는 장점이 있다.
(1) 기존의 골절 병력
골절위험도가 기존의 척추골절의 개수와 관련이 있다는 것은 잘 알려져 있으나 다른 부위의 골절의 개수와 관련성은 명확하지 않다. 이로 인해 과거 골절의 부위, 개수, 심한 정도를 FRAX에 포함시켜야 한다는 의견에는 아직 근거가 부족하지만 중증 다발 척추골절이 있는 경우 골절위 험도가 낮게 평가될 가능성이 있음을 주지해야 한다.
(2) 대퇴골절의 가족력
부모의 다른 부위 골절이나 직계가족의 골절력도 골절위험도 예측에 도움이 된다는 연구 결과가 있으나 아직까지 정확한 근거는 부족한 상황이다. 향후 대규모 역학연구에서 밝혀지고 있는 유전적 표지자(genetic marker)들의 기여도를 분석하는 것이 중요할 것으로 생각된다.
(3) 스테로이드제 사용
병력 FRAX에서는 3개월 이상 경구 글루코코르티코이드를 사용한 경우(3개월 이하는 해당하지 않음), 평균 용량과 기간에 대한 위험도가 계산되는 데 이때 평균 용량은 prednisone 2.5~7.5 mg/d 정도에 해당한다. 그러 나, 1일 prednisone 7.5 mg에 해당하는 용량 이상을 사용한 경우 골절위험이 보다 증가한다는 보고가 있으므로 이 경우 골절위험도가 낮게 평가 될 수 있다. 최근 영국에서는 이를 보정하기 위해 대퇴골절에서는 하루 prednisone 2.5 mg 미만이면 0.65, 7.5 mg 이상인 경우 1.2를 FRAX로 산출된 골절위험도에 곱하고 주요 골다공증 골절에 대해 각각 0.8과 1.15를 곱해서 사용량에 따른 골절위험도를 산출하도록 하고 있다. 하루 prednisone 15 mg 이상 고용량을 사용하는 경우는 아직 근거자료가 부족해서 추가 보정이 필요할 것으로 보인다. 한편 부신기능저하증 환자에게 적정 용량의 글루코코르티코이드를 보충하는 것은 골절위험을 증가시키지 않으므로 FRAX에 포함해서는 안 된다.
(4) 흡연
FRAX에서는 현재 흡연 여부만을 평가하는데 흡연이 용량의존적으로 골절위험에 기여한다는 연구 결과도 있다. 그러나, 이를 정량화하기 어려워서 적용하기가 어려운 상태이다.
(5) 음주
나라마다 1단위의 알코올 양이 8~10 g 사이에서 약간씩 다를 수 있고, 음주량도 골절위험도를 용량의존적으로 증가시킨다는 사실이 메타분석에서 알려져서 주량이 많은 경우 골절위험도가 낮게 평가될 가능성이 있음을 고려해야 한다.
(6) 류마티스관절염
류마티스관절염은 이차성 골다공증의 원인 중에서 골밀도와 독립적으로 골절위험도를 증가시키는 것으로 알려져서 FRAX에서는 따로 평가하도록 되어 있다. 류마티스관절염이 심해서 거동 제한이 있는 경우 FRAX 결과는 실제보다 골절위험도가 낮게 평가될 위험이 있다.
(7) 이차성 골다공증
이차성 위험인자가 중복될 경우 하나만 계산되기 때문에 골다공증 골절위험도가 과소평가될 위험이 있다.
2) FRAX에 포함되지 않은 위험인자
(1) 골표지자, 비타민D, 낙상 위험 등과 같이 골절의 중요 위험인자가 반영되어 있지 않다. 따라서, 이러한 위험인자가 있는 환자에서 측정한 FRAX의 결과는 실제보다 골절위험도를 낮게 평가할 우려가 있다.
(2) 요추골밀도의 이용
FRAX에서는 대퇴골경부골밀도만 사용하는데 이 부위의 골밀도를 사용할 수 없을 때에는 대퇴골전체골밀도로 대체할 수 있으나 요추골밀도를 사용해서는 안 된다. 이는 연령에 따른 T-값의 변화나 골밀도의 변화에 따른 골절위험의 증가 정도가 부위마다 다르기 때문이다. 그러나, 요 추골밀도가 더 낮은 경우 FRAX의 결과는 척추골절위험도를 과소평가할 우려가 있다. 최근 캐나다에서 발표된 연구에 따르면 요추골밀도와 대퇴 골골밀도의 T-값이 1.0만큼 차이가 날 때마다 FRAX에서 계산된 골절위험도에서 10% 가감할 경우 골절 예측능이 향상되는 것으로 나타났다.
(3) 소주골 점수(trabecular bone score, TBS)
2차원인 DXA 영상을 기술적 분석을 통해 3차원적으로 평가하여 뼈의 미세구조를 간접적으로 평가하는 방법으로 수치가 낮으면 뼈의 구조가 취약하고 같은 골밀도라도 골강도가 더 낮음을 시사한다. 최근 많은 연구 에서 골밀도검사를 보완하는 방법으로 이용되고 있고, 폐경 여성과 50세 이상 남성에서 향후 골다공증 골절을 예측하는데 유용하다고 알려졌다. 특히 제2형 당뇨병처럼 골밀도가 증가함에도 골절위험이 증가하는 경우 TBS가 골절위험도 예측에 많은 도움이 될 수 있다. 최근 미국에서 골밀도검사 후 TBS로 FRAX 결과를 보정하는 프로그램을 추가 제공하고 있으며, 여러 나라에서 이에 대한 연구가 진행되고 있다.
3) FRAX의 임상적 이용
FRAX는 치료를 받지 않는 환자에서 치료대상을 선정하는 목적으로 사용할 수 있으며, 약물치료 반응을 평가하는데 사용할 수 없다. NOF와 ISCD의 지침에 따르면 여성호르몬, SERM, 칼시토닌, 부갑상선호르몬, denosumab은 1년 이내 투약력이 없어야 하며, 비스포스포네이트는 2개 월 이하로 사용한 경우는 제외하고 2년간 투여하지 않은 경우에 해당한다. 칼슘과 비타민D 보충요법은 FRAX에서는 치료로 간주하지 않는다. FRAX는 10년 내 골절위험도를 산출하는 도구일 뿐 골다공증의 치료 기준의 설정은 각 국가의 골다공증 골절 발생률과 평균 수명, 의료경제 수준 등에 따라 달리 설정해야 한다. 개정된 미국의 NOF 치료지침에서 는 50세 이상 남성과 폐경 여성에서 치료를 받은 적이 없고 골감소증(T-값: -1.0~-2.5)인 경우 10년 내 골절위험도가 3% 이상이거나 주요 골다공증 골절위험도가 20% 이상인 경우를 치료기준으로 설정하였다. 이와 달리 일본에서는 10년 내 골절위험도가 15% 이상일 때를 치료 기준으로 하였으며, 영국에서는 연령에 따라 10년 내 골절위험도 기준 을 달리 적용하고 있다. 국내에서는 아직 기준이 마련되지 않아 연구가 필요한 실정이다.
FRAX가 아직까지 많은 제한점이 있지만 임상적 위험인자를 추가하여 골밀도 측정만으로 정확하게 평가할 수 없는 골절위험도를 평가하는 데 유용한 도구인 것은 분명하다. 실제 임상에서 FRAX를 적용할 때에 는 골다공증의 치료 여부가 명확한 경우에는 필요하지 않으며 골다공증 치료 여부를 판단하기 어려운 골감소증의 경우 판단에 도움을 줄 수 있는 도구로 여기는 것이 바람직하다. 또한 반영되지 않은 위험인자나 가중치 등을 함께 고려하여 신중하게 평가할 필요가 있다.
2. 치료 반응 평가
골다공증 치료제는 골강도를 증가시켜 골절을 예방하는 것이 목적이므로 치료 효과를 평가하기 위해서는 치료 전후의 골강도 변화를 살펴봐 야겠지만 이를 직접 측정하는 것은 불가능하다. 따라서, 실제 임상에서 가장 많이 사용하는 방법은 골밀도와 골표지자 검사이다. 뼈의 미세구조를 간접적으로 반영하는 TBS는 비스포스포네이트 치료 효과의 평가에 도움이 되지 않는다.
1) 골밀도
골밀도 추적검사 결과를 평가할 때에는 우선 지난번 검사와 동일한 조건에서 얻어진 결과인지를 확인해야 한다. 임상적으로는 사용하는 측정 기기의 종류, 질환 상태, 예상되는 골밀도 변화의 정도, 치료방법의 종류 에 따라 추적검사의 빈도와 기간을 정해야 한다. 현재 사용하는 DXA의 정밀도 오차가 대개 1.0~1.5% 이내이므로 1년 가량의 추적검사가 3~5% 정도의 골밀도 변화를 유의하게 측정할 수 있으며, 기계의 정밀도가 우수하면 그만큼 추적기간이 짧아도 된다. 현재 국내 의료보험은 1년에 1회 골밀도 측정을 급여 인정하고 있지만 글루코코르티코이드 사용 등 급격한 골소실이 예상될 때에는 좀 더 자주 골밀도 측정이 필요하다. 국내외 골다공증 유관학회에서는 치료를 시작하거나 변경한 후 1~2년마다 시행할 것을 권장하고 있으며, 치료 효과가 있으면 검사 간격을 좀 더 길게 하는 것을 고려할 수 있다. 실제 임상에서 치료 중 골밀도 변화가 검사자나 골밀도 측정기기의 오차 범위를 넘어서는 유의한 변화인지를 평가하기 위해 측정부위에 대한 LSC를 계산해야 하며, ISCD 홈페이지(www.iscd.org)에서 얻을 수 있다. 골밀도 추적검사 시 LSC 이상의 변화는 치료 효과로 간주하고 이보다 작은 변화는 측정오차로 간주할 수 있다. 일반적으로 약제 효과를 판정하기 위한 골밀도 측정은 요추 부위가 유용하다. 왜냐하면 소주골의 골교체율이 높아서 약제에 대한 반응이 요추 부위에서 뚜렷하며, DXA의 경우 요추 부위의 정밀도가 다른 부위에 비해 상대적으로 뛰어나므로 가장 짧은 시기에 골밀도 변화를 예민하게 측정할 수 있기 때문이다. 대부분의 말단골골밀도 측정법은 정밀도가 치료 후 1~2년 내에 예상되는 골밀도 변화 범위 내에 있기 때문에 실제 골 밀도 변화가 측정오차와 구분되지 않는다. 따라서, ISCD에서는 말단골 골밀도 측정법이 추적검사에 적합하지 않다고 정의하였다.
2) 골표지자
골다공증 치료제의 효과 판정 시 골밀도 변화는 최소한 1~2년의 오랜 시간이 필요하고 변화도 크지가 않다는 제한점이 있는 데 반해 골표지자는 치료 시작 후 짧은 시간 내에 현저하게 변하므로 치료 반응에 대한 정 보를 일찍 제공할 수 있다. 자세한 내용은 ‘제8장. 생화학적 골표지자’에 수록하였다.
3) TBS
TBS는 DXA와 비교할만한 정밀도를 보여 치료 반응 평가에 사용할 수 있을 것으로 예상되었다. 그러나, 실제 임상에서 비스포스포네이트 치료 전후 TBS의 변화 정도가 LSC보다 적은 것으로 보고되었고, TBS가 좋아 져도 골절예방 효과와는 관련이 없는 것으로 나타나 치료 효과의 평가에 이용하지 않고 있다.
