최근 5~10년 사이 새로운 약제들과 치료법이 등장하면서 담도암 치료가 탄력을 받고 있다. 기존 약물들을 활용한 치료법과 함께 한국 환자들을 대상으로 한 국내 연구진들의 의미있는 연구 결과들이 속속 발표되고 있기 떄문.
다만 아직까지 이러한 치료법들이 표준화 되지는 않고 있다. 더욱이 각 국가별 표준치료법들도 서로 상이한 상황에서 다양한 임상 결과들이 등장하다 보니 치료 방법은 더욱 달라질 수 밖에 없을 터.
그렇다면 현 시점에서 담도암 병기별 가장 적합한 치료법은 무엇일까.
본지는 담도암 치료에 대한 연구와 학술활동을 활발하게 진행 중인 종양내과 전문의 3인과 함께 '병기별 담도암 치료 전략과 전망'이라는 주제로 이야기를 나눠봤다.
< 참석자 >
분당차병원 종양내과 전홍재 교수(이하 전)
서울아산병원 종양내과 유창훈 교수(이하 유)
연세암병원 종양내과 이충근 교수(이하 이)
의료정보 김태완 기자(이하 김)
김: 최근 사이 담도암에 대한 다양한 치료 전략들이 발표되면서 치료 성적도 점차 향상되고 있다. 하지만 아직까지 각 국가별로도 명확한 표준치료가 없는 만큼 국내의 병원이나 의료진들도 선호하는 치료 전략에는 차이가 있는 것 같다. 이에 진료 현장에서 담도암 환자들을 치료하고 있는 교수님들이 생각하는 최선의 치료 전략에 대한 이야기를 나눠보겠다.
① 절제 가능성 및 국소 진행성 담도암
② 전이성 담도암
③ 향후 담도암 치료 패러다임은?
김: 초기 병기에 해당되는 절제 가능성 담도암의 경우 수술이 주 치료법으로 자리잡고 있다. 수술 이후 재발율 감소를 위해 선호하는 치료법은 무엇인지 궁금하다.
전: 현재 재발 방지를 위해 사용되는 표준치료 효과가 부족하다는 점은 모두 동의하는 사실이다. 지금까지 임상 연구에서 의미있는 데이터를 보여준 약물이 캡사이타빈이기 때문에 표준 약제로 쓰이고 있지만 재발률을 낮추기에는 충분하지 않다는 공감대가 형성되어 있다. 이보다 더 발전하기 위해 국내 여러 기관들이 공동으로 젬시타빈 기반이나 캡사이타빈 기반의 연구들을 진행하고 있다.
이: 최근 일본에서는 캡사이타빈과 더불어 널리 쓰이고 있는 또 다른 경구용 5-fu제제 S-1을 쓰는 것이 좋다는 연구 결과가 발표된 바 있다. 이에 경구용 5-fu제제를 수술 후 보조요법의 표준 약제로 사용하는 것이 맞다고 생각한다. 최근에는 종양내과(대한항암요법연구회 간담췌암분과)와 췌장외과(한국췌장외과학회)가 함께 췌장암에서 성공을 거둔 치료법인 캡사이타빈에 젬시타빈을 추가한 요법과 캡사이타빈 단독 요법을 비교하는 다기관 3상 연구를 전국 단위로 진행하고 있다. 다만 해당 연구는 아직 진행 중이기 때문에 세부적인 데이터는 향후에 이야기를 할 수 있을 것 같다.
유: 의미있게 재발 억제를 할 수 있는 방법이 현시점에서는 캡사이타빈과 경구용 S-1밖에 없지만, 더 좋은 데이터가 있으면 좋겠다는 생각으로 보조 임상 연구를 진행 중이다. 또한 글로벌 표준치료는 아니지만 방사선 치료도 실제 많은 병원의 의료진들이 고려하고 있는 치료법이다. 병원에 따라서 방사선치료를 많이 하는 곳도 있는 것 같다.
전: 보통 방사선치료는 어떤 경우에 진행하고 있는지 궁금하다.
유: 우리 병원은 국소 절제가 불충분하게 이뤄졌다고 외과 의료진이 요청하거나, 육안적으로 혹은 현미경적으로 잔존암이 있다고 판단하는 경우 진행하고 있다. 현미경 상으로 완전히 절제가 됐고, 외과에서도 충분히 절제가 됐다고 판단하는 경우에는 진행하지 않는다. 다른 병원에서는 모든 수술을 진행한 담도암 환자에게 방사선치료를 진행하는 경우도 있는 듯 하고, 근거가 없다고 하여 특별한 경우가 아니면 진행하지 않는 경우도 있는 것 같다. 아직은 담도암에서 방사선치료에 대한 연구가 많지 않다 보니, 무엇을 표준이라고 이야기 하기가 어려운 듯하다.
전: 방사선치료를 좋아하지 않는 외과 의료진들도 있다. 깔끔하게 절제가 됐는데, 굳이 방사선치료를 추가로 진행할 필요가 없다고 보는 거다.
유: 현시점에서는 항암제가 표준치료고, 방사선치료는 병원 혹은 절제면이나 절제 상황 등 환자의 상태에 따라 선택적으로 추가 진행한다고 보면 된다. 항암제는 5-fu와 같은 플루로피리미딘 계열의 항암치료가 표준치료인데 국내에서 췌장외과연구학회와 종양내과학회에서 공동으로 연구 중인 캡사이타빈+젬시타빈 병용요법 비교 임상을 진행하고 있다. 이 외에도 전이성 담도암에서 1차 표준 치료인 젬시타빈+시스플라틴 병용을 보조요법으로 캡사이타빈과 비교한 임상연구(STAMP연구)가 있었으나, 이 연구에서는 캡사이타빈 대비 우월함을 보이지 못했다. 간혹 단순히 젬시타빈+시스플라틴 병용요법이 국소 진행성 혹은 전이성 담도암에서 쓸 수 있는 약물이라서 더 좋을 것이라고 생각하는 경우가 있는데, 현 시점에서는 수술 후 환자에게 보조요법으로 적용하기에는 적절하지 않다고 판단한다. 다만 독일과 네덜란드 그룹에서 더 큰 규모의 연구를 진행하고 있어, 그 결과를 지켜봐야 할 것 같다. 캡사이타빈이 보험 적용이 계속 안된다면 차라리 TS-1을 쓰는게 더 효율적이지 않을까 하는 생각도 든다.
이: 캡사이타빈이 특히 일상생활에 지장을 줄 수도 있는 수족증후군과 같은 부작용이 많은 약물이기 때문에 저도 그렇게 생각한다.
김: 국소 진행성 환자들의 경우 진단 시 수술이 어려운 것으로 알고 있다. 일부 환자들의 경우 항암치료를 통해 수술까지 유도하고 있는데, 진단 시점에서 장기적으로 수술을 고려할 수 있는 환자인지 아닌지를 판단하는 방법이 궁금하다.
전: 외과의 의견이 가장 중요하다. 병변을 확인하고 종양이 줄어들면 수술이 가능할 것인지에 대해 판단할 수 있어야 한다. 담도암의 수술은 아직까지 완전히 표준화되어 있는 것이 아니기 때문에 외과에 의해 결정되는 부분이 많다. 우리 병원에서는 다학제 진료를 통해서 외과에서 '당장은 수술이 어렵지만 종양의 사이즈가 줄어들거나, 혈관을 침범하고 있는 부분이 호전될 경우 수술이 가능하겠다'는 의견을 주는 경우 암의 크기를 줄이기 위해 적극적으로 항암치료를 하고 있다.
유: 담도암이 췌장암과 다른 점은 표준 수술법의 확립이 아직 췌장암에 미치지 못하다는 점이다. 기본적인 표준 수술법은 있지만 병원과 의료진마다 수술적 절제 접근 방법이 다른 것 같다. 그렇기 때문에 담도암은 외과 의료진의 의견에 의존적일 수 밖에 없는 경우가 많다. 또 담도암은 간내담도암, 간문부담도암, 담낭암 등 원발부위가 다양하기 때문에, 췌장암처럼 비교적 일괄적으로 대상 환자군을 분류하기가 쉽지 않다. 물론 다학제 진료를 통해 많은 고민을 하지만, 췌장암보다 매우 개별적인 접근이 필요하다고 생각된다. 췌장암에 비해 수술 전 항암치료/방사선치료 후 수술을 고려할 때 어려운 부분은 일부 종양 반응 후 절제 자체는 시도해 볼 수 있으나, 주변 혈관 침범이 있어서 수술 범위가 너무 커져서 합병증의 위험이 높아지거나, 수술 후 잔존 간기능이 떨어져 이로 인해 사망하게 되는 안타까운 경우가 있을 수 있다는 것이다. 현재로서는 이 부분에 대해 여러 노력이 필요하다는 말 밖에는 하기가 어려워 보인다.
전: 이는 담도암 치료가 아직 췌장암의 세분화된 치료 전략을 적용할 수 있을 정도까지 발전하지 못했다는 의미이다. 췌장암에서의 폴피리녹스(FOLFIRINOX)와 같은 강력한 항암제가 최근까지도 담도암에서는 부재했기 때문에 세분화된 전략에 대한 고민조차 필요하지 않았기 때문이기도 하다.
이: 우리 병원에서도 담도암의 수술 여부는 주치의 의견 외에도 간담췌외과의 의존성이 큰 것 같다. 우선 간외담도암의 경우에는 최대한 수술을 진행하려고 한다. 간내담도암이나 간문부담도암은 외과에서 먼저 수술 전 선행 항암 치료를 시행해 달라고 의뢰를 주는 경우도 많고, 종양내과와 상의해서 치료를 진행하자고 하는 케이스도 많다. 과거에는 외과에서 무리하더라도 바로 수술을 해야겠다는 생각을 했다면, 최근에는 반응률이 높은 효과적인 항암제가 등장하다 보니 조금씩 종양내과를 통해서 항암치료를 진행해 종양의 사이즈를 줄여 수술 성공률을 올리고 재발률을 낮추는 방향으로 나아가고 있다.
전: 과거에 비해서 수술을 진행하는 외과 의료진들의 인식이 많이 달라진 듯 하다. 췌장암에서 수술을 하는 의료진들이 담도암 수술도 진행하는 경우가 많은데, 췌장암에서는 항암치료 후 수술하는 케이스가 계속 증가하는 추세이다 보니 최근 담도암에서도 항암치료 후에 치료반응이 좋은 환자들을 수술하는 것에 대해 거부감이 크지 않은 것으로 생각된다. 과거보다 점차 많은 외과 의료진들이 예후가 나쁜 췌장암과 담도암에서 수술 자체의 성공 여부만을 보지 않고 병의 전체적인 예후를 고려한 접근을 중시하기 시작한 것 같다.
김: 국소 진행성에 해당되는 환자들에게 권유되는 치료법은 무엇이라고 생각하는가. 또 약물 요법이 있다면 구체적으로 어떠한 약물을 선호하는지 궁금하다.
전: 국소 진행성 담도암은 약물의 반응률이 중요하다. 종양의 크기를 줄이는 것이 중요해서 반응률이 높은 약제가 선호될 수 밖에 없다. 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 3제요법이 3상 연구에서 만족스럽지 않은 결과가 나왔지만, 반응률 측면에서는 여전히 지금까지 나온 약제들 가운데 가장 의미 있는 효과를 보여줬다. 때문에 종양의 크기를 줄인 후 수술을 해야 하는 국소 진행성 담도암에서는 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 3제요법을 많이 사용하고 있다. PD-1 발현율이나 TMB, MSI-H가 높아 면역항암제에 대한 치료 효과가 좋을 것으로 예상되는 환자들에게는 면역항암제를 고려해 볼 수도 있을 것 같다. 하지만 이 같은 특징적인 상황이 아니라면 일반적인 국소 진행성 담도암에서 반응률을 제일 우선적으로 고려할 수 밖에 없어서 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 3제요법을 여전히 선호하고 있다. 최근 발표된 3상 연구 결과에서도 국소 진행성 환자들이 1/3가량 참여를 했는데, 하위분석 결과 이 환자들의 생존기간 데이터는 젬시타빈+시스플라틴 2제요법 보다 더 좋은 것으로 확인되었다. 실제 진료현장에서도 이와 비슷한 결과들이 이어질 것으로 보인다.
유: 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 3제요법이 대조군 대비 반응률 차이가 없지 않았나.
전: 전체 환자군에서 통계학적인 차이는 없었다. 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 3제요법이 31%였고, 대조군이 22%로 3제요법이 수치적으로 더 좋은 경향성을 보이기는 했지만, 통계학적인 차이를 보이지는 못했다. 실은 이 연구에 포함된 환자의 2/3가 간내담도암 환자였는데, 우리 기관의 데이터를 보면 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 3제요법에 더 좋은 치료 반응을 보였던 환자들이 간내담도암 보다는 간외담도암 환자들이 많았다. 이러한 부분에 대한 추가적인 연구도 필요할 것으로 생각된다.
이: 최종 결과를 확인해 봐야겠지만, 미국에서는 절제 가능한 고위험 간내담도암 환자를 대상으로 젬시타빈+시스플라틴+아브락산의 선행항암치료 2상 임상 연구를 진행했고, 지난해 ASCO에서 해당 임상의 초기 결과를 발표한 바 있다.
유: 저는 지금 상황에서 국소 진행성 담도암에서 항암 치료를 시행한다면 젬시타빈+시스플라틴+더발루맙 3제요법이 OS와 PFS, ORR 모두 효과가 있는 것으로 나왔기 때문에 근거를 기반으로 이야기 한다면 우선적으로 더발루맙 3제요법을 고려할 것 같다. 실제로 아산병원/삼성병원에서 진행하였던 국소 진행성 담도암 임상연구에서도 젬시타빈+시스플라틴+더발루맙 3제요법이 좋은 결과를 보여주었다. 해당 연구는 올해 유럽종양학회에서 발표될 예정이다. 국내에서 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 3제요법에 대한 경험이 많은 것은 사실이지만, 비교할 대조군이 없는 상태에서의 데이터는 해석하기가 매우 어렵다. 이는 최근에 발표된 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 연구에서도 확인할 수 있었다. 현 시점에서 국소 진행성 환자에서 종양 반응이 이루어질 경우 수술적 치료까지 이어질 것이라고 판단된다면 저는 더발루맙을 포함한 3제요법을 우선 고려해야 한다고 생각한다. 그 이유는 바로 여러 환자가 포함된 3상 연구에서 모든 지표의 향상을 보여주었고, 부작용 측면에서도 우려할 만한 부분이 없었기 때문이다. 다만 현재 면역항암제 비용이 비싸다 보니, 경제적인 부분으로 이를 시행하기 어렵다면, 현실적으로 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 3제요법을 선택할 것이다. 한 가지 아쉬운 점은 국내에서 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 3제요법의 네오어쥬번트 임상 연구를 진행하여 데이터를 쌓았더라면, 미국 임상이 실패했다 하더라도 본 요법의 새로운 포지션을 찾아갈 수 있었을 것 같다는 생각이 든다. 아무래도 후향적 연구 결과만 가지고 약제 허가 등을 진행하기에는 어려운 부분이 있다. 개인적으로는 국소 진행성 담도암, 특히 간문부담도암의 경우 방사선치료를 적극적으로 시도하고 있다. 간문부담도암은 다른 부위의 담도암과 달리 비교적 종양이 작지만 수술이 불가능한 경우가 많은데, 방사선치료만 해도 오랜 기간 반응이 유지되고 환자도 만족했던 경험이 많았던 것 같다.
이: 저 같은 경우에도 방사선치료를 추가 하려고 하는 편이다. 특히 국소 진행성 간문부담도암에서 수술이 어려울 것 같은 경우 최대한 병의 진행을 막기 위해 방사선치료를 포함시키고 있는 상황이다.
유: 국소 진행성 담도암이 상당히 다양하다. 간내담도암은 종양의 크기가 크고, 혈관 침범도 많다. 이에 항암치료를 하더라도 종양의 크기를 줄여 수술하기 쉽지 않은데, 간문부담도암은 종양의 크기가 작은 경우가 많아서 방사선치료를 하기에 비교적 나쁘지 않다. 방사선치료가 국제적인 표준치료는 아니지만 경험상 좋은 결과를 얻은 케이스가 많아서 적극 고려하고 있다.
이: 아직까지 방사선치료를 추가하는 것에 대한 전향적 연구 결과가 없기 때문에 방사선치료에 대한 임상 연구 데이터 및 근거들이 필요한 상황이다. 기존 항암제와 비교 연구 보다는 면역항암제에 추가하는 형태의 임상 연구들에 대해서 저희가 연구를 준비하면 좋을 것 같다.
전: 저희 병원에서도 유도항암요법(induction chemotherapy)으로는 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 3제요법을 시행한 후 수술을 할 수 있을 정도로 좋아진 환자는 수술을 하지만, 그렇지 않은 경우엔 방사선치료를 하는 경우가 많다. 독성이 높은 젬시타빈+시스플라틴+아브락산 3제요법만으로 무한정 치료할 이어나갈 수 없기 때문이다. 수술만큼 완벽하지는 않더라도 상당히 오래 치료가 유지되는 환자들이 많았다.