비소세포폐암 EGFR 유전자 변이 중 5~12%를 차지하고 있는 Exon20 삽입 변이는 기존의 EGFR Exon19나 21에 비해 사망 위험이 75% 높고, 생존율도 8%에 불과해 예후가 좋지 않은 암으로 꼽힌다. 

그간 Exon20 삽입 변이는 주로 세포독성항암제만으로 치료가 이뤄져 왔다. 면역항암제나 표적치료제에 대한 저항성을 보일 뿐더러, 기존 항암제에 대한 반응률도 좋지 않기 때문.

이러한 상황에서 최근 인간유래 이중특이적 항체 치료제로, EGFR과 MET 수용체를 직접 표적하는 '리브리반트(성분명 아미반타맙)'가 등장해 주목받고 있다. 

리브리반트는 허가의 근거가 된 CHRYSALIS 임상 연구에서 40%의 전체반응률(ORR)을 달성하는가 하면, 반응지속기간(Duration of Response, DOR) 중앙값 11.1개월, 무진행생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값은 8.3개월로 나타나 Exon20 삽입 변이의 중요한 치료 옵션으로 부상 중이다. 미국종합암네트워크(NCCN) 가이드라인에서도 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 환자의 백금기반 화학요법 이후 치료법으로 리브리반트의 사용을 권고할 정도.

더욱이 리브리반트는 지난해 열린 유럽종양학회 폐암 학술대회(ELCC 2022)에서 리얼월드 연구 결과를 발표하며 실제 진료 환경에서의 임상적 유용성까지 입증해 냈다. 

이 같은 리브리반트의 국내 출시는 치료제를 기다려 온 Exon20 삽입 변이 환자와 의료진들에게는 매우 반가운 소식일 터. 

이에 본지는 임상 현장에서 Exon20 삽입 변이 환자들을 치료하고 있는 연세암병원 종양내과 전문의 3인을 만나 리브리반트의 효용성에 대해 들어보는 자리를 가졌다. 

좌측부터 연세암병원 종양내과 이지윤, 임선민, 이기쁨 교수
좌측부터 연세암병원 종양내과 이지윤, 임선민, 이기쁨 교수

Q: 지난해 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 표적치료제 ‘리브리반트’가 국내 출시되었다. 리브리반트의 등장이 의료진과 환자에게 지니는 의미는 무엇인가.

임선민 교수: EGFR 변이는 아시아인 비소세포폐암 환자에서 가장 흔하게 나타나는 유전자 변이로 알려져 있다. 그 중 약 2%를 차지하는 EGFR Exon20 삽입 변이는 치료제가 전무한 상황이었다. 그동안 대부분의 표준 EGFR 표적치료제는 EGFR Exon20 삽입 변이에서 반응성이 매우 떨어져, 환자들의 예후가 불량할 수밖에 없었다. 이러한 상황에서 2022년 리브리반트(성분명: 아미반타맙)가 EGFR Exon20 삽입 변이 표적치료제로 최초 승인되면서 새로운 희망이 생겼다. 리브리반트는 EGFR과 MET 변이를 동시에 표적 하는 이중항체라는 점에서 더욱 의미가 있다.
 
이기쁨 교수: EGFR Exon20 삽입 변이는 EGFR 변이 유형 중에 세 번째로 흔하다. 일반적인 EGFR 표적치료제는 EGFR Exon19 결손, L858R 치환 변이 등 흔한 EGFR 변이에는 효과가 있는 반면, EGFR Exon20 삽입 변이에는 효과가 없었기 때문에 기존에는 세포독성항암제만이 유일한 치료제였다.

이지윤 교수: 통상적으로 세포독성항암제는 2차 라인에서 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS)이 4~6개월 정도로 짧은 것으로 알려져 있다. 때문에 EGFR Exon20 삽입 변이를 표적 하는 약제가 개발되었다는 점 자체가 환자들에게 새로운 치료 희망을 주고 있다. 


Q: 리브리반트 출시 이후 임상 현장의 변화가 궁금하다. 

임선민 교수: 리브리반트는 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 환자에게 국내에서 허가 및 공급이 완료되어 지금 바로 처방할 수 있는 최초의 치료제다. 현장에서는 승인된 약제가 생겨서 환자에게 더 많은 치료 옵션을 제시할 수 있게 되었다는 점이 가장 먼저 체감되는 변화이다. 그러나 아직 보험 적용이 안 되고 고가의 약제라는 한계가 있다. 실제 임상에서 리브리반트를 사용해 보았을 때, 기존 임상 연구 결과와 비슷하게 우수한 반응이 꾸준히 유지되는 환자분들이 많다.

이기쁨 교수: 기존에 변이 검사를 PCR로 했을 때 50% 정도는 진단이 안 된 반면, 최근에는 차세대 염기서열 분석이라고 하는 NGS(Next Generation Sequencing) 검사 방식으로 EGFR Exon20 삽입 변이를 보다 정확히 검출할 수 있게 됐다. 이런 진단 방법의 발전과 함께 EGFR Exon20 삽입 변이에 사용 가능한 치료제가 생겨서 환자들에게 희망적인 메시지를 줄 수 있게 됐다.

이지윤 교수: 맞다. 통상적인 방법으로는 EGFR Exon20 삽입 변이를 발견하지 못했던 시절도 있었다. EGFR Exon20 삽입 변이를 진단하더라도 치료 방법이 없었기 때문에 굳이 적극적으로 검사를 할 필요성을 느끼지 못했다. 이제는 표적치료제가 생겼기 때문에 환자에게 정확한 진단을 위한 검사를 시도해보고, 유전자 돌연변이가 나왔을 때 적극 치료해보자는 희망적인 이야기를 할 수 있다는 게 임상 현장에서 가장 좋은 점이다. 


Q: 리브리반트의 실제 치료 효과는 어떠한가? 또 기억에 남는 환자 케이스가 있다면 소개해 달라.

임선민 교수: 우리 기관에는 동정적 사용 승인 프로그램(Expanded access program, EAP)을 통해 약제 출시 전부터 리브리반트 치료를 받은 환자가 약 30명 정도 된다. 또한 EAP 참여 이전, 임상 시험 단계에서부터 치료를 받은 환자분들도 계시다. 리브리반트로 오랜 기간 치료하신 분들이 기억에 남는데, 오늘 진료를 보신 40대 남성 환자분도 그런 사례이다. 이 환자는 임상 시험을 통해 리브리반트로 3년간 치료를 이어왔고, 최근에 약간 상태가 나빠져서 다시 치료 중이다. 이렇게 한 번 임상 반응이 나타난 후 효과가 오랫동안 유지되는 환자들이 많다. 그리고 이전에 5~6 차례 이상 다른 치료를 받다가, 리브리반트로 치료를 받은 이후 1년 이상 반응이 유지된 사례도 있다. 그간의 치료 경험을 종합해 봤을 때 리브리반트는 임상 현장에서 좋은 치료 옵션이라 할 수 있다. 

연세암병원 종양내과 이기쁨 교수
연세암병원 종양내과 이기쁨 교수

이기쁨 교수: 40대 비흡연자 여성 환자가 기억에 남는다. 항암 치료에 실패하고 나서 현재 10개월째 리브리반트를 사용 중인데, 폐암 크기도 많이 줄어들었고 부작용 없이 반응을 잘 유지하고 있다. 지금은 증상이 거의 없어서 겉으로 보았을 때 암 환자일지 모를 정도로 치료를 잘 받고 있다.

이지윤 교수: 지방에서 올라와 치료를 받고 계신 30대 중반 남성 환자분이 있다. 당시 지방에서는 리브리반트의 즉각적인 처방에 어려움이 있다 보니 지역 병원 선생님이 우리에게 연락을 주셔서 전원한 케이스다. 해당 환자는 폐와 간 쪽에 병변이 많았는데, 리브리반트 치료 후 병변들이 많이 줄어들었고 특별한 부작용 없이 수개월째 치료를 유지 중이다. 의료진으로서 환자의 약제 접근성 측면에 도움을 드릴 수 있었던 사례라 뿌듯한 마음이 든다.


Q: 리브리반트 치료 시 안전성 프로파일은 어떠한가.

임선민 교수: 리브리반트의 경우 이중항체이기 때문에 EGFR과 MET 억제 부작용이 각각 나타난다. EGFR은 피부 발진이나 손톱 쪽에 부작용이 나타날 수 있고, 가끔 두피 발진이나 설사가 있을 수 있다. MET 억제 과정에서는 알부민 수치가 떨어지거나 하지 부종이 나타나기도 한다. 그러나 이런 부작용들은 일상생활이 가능할 정도 경미하게 나타나는 것이 대부분이다. 피부약을 먹거나 보습제를 바르면 관리가 잘 되는 편이라 환자분들께서 그렇게 많이 힘들어하시지는 않는 편이다.

이기쁨 교수: 첫 주입 시에는 주입관련반응(IRR)이라고 해서 울렁거리고 혈압이 떨어지는 증상이 나타난 사례가 있었다. 약제 투여 후 1시간 정도 관찰하면서 주입 속도를 50% 정도 늦춰주니 증상 관리가 잘 되었고, 환자가 현재까지도 치료를 잘 받고 있다. 이처럼 첫 주입 시 IRR이 나타날 수 있지만 조절 가능한 수준이라 큰 무리 없이 치료가 가능하다. 

이지윤 교수: 주로 나타나는 부작용 유형을 보면 피부 발진이나 손발톱주위염, IRR 등이다. 부작용의 심각성을 단계로 나누어 보면 대부분 관리 가능한 1~2 단계 수준인 경우가 많아서 관리를 잘 해주면 원만하게 지나가는 편이다.


Q:. 지난해 12월 ESMO-ASIA에서 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 치료제에 대한 발표가 있었던 것으로 알고 있다.

임선민 교수: 2022 ESMO-ASIA 연계 워크숍에서 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 치료를 위해 현재까지 개발되었던 약제들이나 현재 임상 시험 중인 약제에 대해 공유하고, 향후 해결해야 할 과제들에 대해 집중적으로 논의하는 자리를 가졌다. 워크숍에서 현재 2상 임상이 진행 중인 약제 리뷰, 현장에서 사용 중인 약제의 리얼월드 데이터에 대해 발표했다. 현재 EGFR Exon20 삽입 변이는 치료제 개발이 매우 활발히 되고 있다. 리브리반트와 모보서티닙(제품명: 엑스키비티)은 이미 출시가 됐고, 이외에도 Sunvozertinib, CLN-081 등 임상을 진행 중인 약제들이 있다. 이에 대한 임상 연구 데이터들을 좀 더 기다려 봐야 할 것 같다.

연세암병원 종양내과 임선민 교수
연세암병원 종양내과 임선민 교수

Q: 리브리반트와 모보서티닙 모두 EGFR Exon20 삽입 변이에 허가를 받은 만큼 비교의 대상이 될 수 밖에 없는 것 같다.

이기쁨 교수: 리브리반트는 주사제이고, 모보서티닙은 경구제이다. 두 가지 약제 모두 항암치료 실패 환자를 위한 새로운 치료 옵션이라 의미가 있다. 두 치료제는 부작용 양상이 다르게 나타난다. 리브리반트는 EGFR과 MET을 이중으로 표적하므로 피부발진과 같은 EGFR 억제 관련 부작용, 알부민 수치가 떨어지는 등의 MET 억제 관련 부작용이 나타날 수 있다. 모보서티닙의 주요한 부작용으로는 설사가 있다. 전반적으로 둘 다 좋은 약이라고 평가한다.
 
이지윤 교수: 가장 특징적 차이라면 리브리반트는 주사제라 환자들이 병원을 방문해야 하고, 모보서티닙은 경구제라 환자들이 병원에 자주 오지 않아도 된다는 점이다. 그리고 두 약제가 서로 다른 연구를 통해 개발됐기 때문에 직접적인 비교는 어렵지만, 데이터 수치상으로 봤을 때 환자에게 항암제 효과가 있을 확률을 의미하는 ‘반응률’에서 차이가 있는 것으로 보고된다. 효과 및 환자들의 치료 상황에 따라 종합적으로 판단해 치료제를 선택해야 한다.

또한 두 약제 모두 1차 치료 라인으로 올라오기 위해 임상 연구를 진행 중이다. 리브리반트의 경우 항암제와 병용 요법으로 연구를 진행하고 있고, 모보서티닙은 단독 요법으로 연구를 진행 중이다. 임상을 진행하는 제약사에서 각 약제가 어떤 환자를 타겟으로, 치료 효과나 편의성 측면에서 환자에게 어떤 혜택을 줄 수 있을지 많은 고민을 하는 것 같다. 따라서 두 약제를 경쟁 약물로 보기 보다는, 개별 환자의 상황 및 질병 상태에 맞춰 적절한 처방이 이루어져야 한다.

임선민 교수: 두 치료제의 적응증은 동일하게 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암으로 허가됐다. 임상 현장에서 환자에게 모보서티닙 160ml을 투여 시 환자 4명 중 1명 꼴로 심한 설사 부작용을 보인 경험이 있다. 이 경우 약제 용량을 감량해야 하는 불편함이 있다.

앞서 이야기가 나온 것처럼 리브리반트는 주사제라는 불편함이 있는 것이 사실이다. 현재 리브리반트는 환자 편의성을 높이기 위해 피하주사제 개발 연구가 진행되고 있다. 집에서 인슐린 주사를 맞듯이 환자들이 약제를 피하주사로 투여할 수 있도록 돕기 위한 것으로, 여러 임상 시험을 통해 생물학적 동등성을 살펴보고 있는 중이다.

두 약제 모두 뇌 전이를 예방하는 데에 한계가 있다는 점이 앞으로 극복해야 할 과제이다. 뇌 전이는 비소세포폐암 환자의 1/3에서 나타날 정도로 매우 흔한데, 두 약제 모두 뇌 전이를 예방하거나 치료하는 데에 아직 한계가 있다. 그래서 최근에는 뇌 내 투과도를 높인 약제들이 개발되고 있는 상황이다.


Q: 리브리반트는 현재 비소세포폐암 1차 치료 효과를 입증하기 위한 임상을 진행 중이다. 1차 치료 가능성에 대해 어떻게 생각하는가.

임선민 교수: 현재 EGFR Exon20 삽입 변이가 있는 국소 진행성 또는 전이성 비소세포폐암 환자 대상 1차 치료에서 리브리반트와 세포독성항암제 병용군과 세포독성항암제 단독군을 비교하는 PAPILLON 임상 시험에 참여 중이다.  

이기쁨 교수: 아직 임상 연구의 중간 분석 데이터가 나오지 않은 상황이지만 리브리반트가 1차 치료에 쓰이려면 세포독성항암제와의 병용 요법으로 허가될 가능성이 높아 보인다. 환자에게 내성이 생겼을 때 어떤 기전으로 내성이 발생했는지, 어떻게 극복할지가 중요한 이슈다. 아직까지는 리브리반트 치료 이후 내성이 생긴 환자에게 사용 가능한 치료옵션이 없으므로 임상 연구를 통해 많은 치료제를 찾는 것이 중요하다. 

이지윤 교수: 대부분의 표적항암제가 3차보다는 2차에서, 2차보다는 1차에서 효과가 좋다. 또한, 내성이 생기기 전 초반에 변이를 잡는 것이 더 효과적이다. 앞서 언급한 임상 연구에서 리브리반트는 세포독성항암제와의 병용으로 쓰이기 때문에 1차에서 분명 효과가 있을 것이라 예상된다. 다만, 비용 대비 효과가 어느 정도일지가 관건이 될 것이다.


Q:  EGFR Exon20 삽입 변이의 경우 PCR 검사로는 한계가 있는 만큼 NGS 검사를 적극 시도할 필요가 있어 보인다. 

이지윤 교수: 우리나라에서 50% 급여가 되는 검사는 조직 기반 검사라, 환자가 결과를 확인하기까지 짧게는 4주에서 길게는 6주까지 소요된다는 한계가 있다. 변이를 처음 진단하는 환자에게 한달에서 한달 반 가량 치료 없이 결과를 기다리게 하는 것은 환자도 심적으로 힘들고 의료진 입장에서도 부담이다. 이 때문에 검사 결과를 빠르게 확인할 수 있는 액체생검을 고려하게 된다. 단, 액체생검은 보험 급여가 되지 않아 환자들이 수백만 원의 검사비를 부담해야 해 시도할 엄두를 못 내는 환자가 많다. 약제 보험도 중요하지만 추후 환자 진단 측면에서 진단 검사도 함께 보험이 되어야 하지 않을까 생각한다.  

임선민 교수: NGS 검사를 통해 발견 가능한 Exon20 삽입 변이의 하위 돌연변이는 100가지가 넘는다. 일반 PCR 검사는 그중 10여 가지만 검출해 내는 데에 그친다. 즉, NGS 검사가 답이라는 것인데 앞서 이지윤 교수가 언급한 것처럼 조직 기반 검사는 결과 확인에 시간이 오래 걸리기 때문에 액체생검의 급여화로 검사를 보다 실용적으로 진행할 필요가 있다. 액체생검은 채혈 시점부터 약 14일이면 검사 결과가 나오지만, 비용이 약 4백 만원 이상이라는 제한점이 있다.


Q: 약제가 급여될 경우, NGS 검사 비용은 감수할 만하다는 일부 의료진의 의견이 있다. 

이기쁨 교수: 첫 진단 당시 4기 폐암 환자이면서 조직검사까지 시간이 오래 걸릴 것으로 예상되는 환자라면 NGS 검사 비용을 감수하시는 분들이 많다. 실제로 환자가 선암, 비흡연자, 젊은 여성일 경우 NGS를 적극적으로 권유하는 편이다. 실제로 액체생검에서 EGFR Exon20 삽입 변이 또는 다른 변이가 검출되어 비급여지만 치료를 빠르게 시작할 수 있었던 케이스들도 있다. 국내에서 EGFR Exon20 삽입 변이는 전체 EGFR 변이의 약 2%를 차지하는데, 이 수치가 결코 작지 않다. 아시아에서는 더 흔하게 나타나는 변이이기 때문에 검사를 더 적극적으로 시행해야 한다.


Q: 그간 치료제가 없던 변이 암에 약제가 개발되면서 NGS 검사 필요성이 더욱 대두되고 있다. 학회 차원에서 전체 암종에 대한 NGS 도입을 위한 움직임이 있는지 궁금하다. 

임선민 교수: 대한종양내과학회(KSMO)와 대한항암요법연구회(KCSG) 산하 Korea Precision Medicine Network Group(KPMNG)에서 NGS 진료 권고안을 개정 중이다. 주요 암종별로 어떤 유전자를 어떻게 검사하고, 변이마다 어떤 치료제를 쓰는지 정리 중이며 관련 논문이 대한암학회지에 발표된 것으로 안다. 약제 개발과 동시에 진단 환경이 조성되어야 환자에게 적절한 치료를 제공할 수 있기 때문에 학회 차원에서도 NGS의 도입을 위해 적극적으로 움직이고 있다.


Q: 국가에서도 NGS 검사 지원에 대한 의지를 보이고 있지만, 국내 병원 상황에 따라 진단 환경이 제대로 구축되지 않은 곳도 있다. 검사 자체를 염두에 두지 않을 경우 숨어있는 환자 찾기가 더 어려울 듯한데, 이러한 문제점 해결을 위해 어떤 정책 지원이 필요하다고 생각하는가.

임선민 교수: 병원마다 NGS 검사 기간에 격차가 있고, 사용하는 패널도 모두 다르다. 검사법을 통일하기 쉽지 않겠지만, 정부나 학회 차원에서 표준화된 검사법에 대해 가이드라인을 제정하고 검사 시행을 적극적으로 지원한다면 진단 환경 개선에 도움이 되지 않을까 생각한다. 다만, 강조하고 싶은 점은 NGS 검사보다 약제 급여가 더 중요하다는 것이다. 환자 치료를 위해 약제 급여가 우선이다.

이기쁨 교수: 치료제의 보험 급여가 되지 않는 것이 큰 고충이다.

임선민 교수: 그렇다. 치료제 급여 문제가 가장 크다. 치료비를 감당할 수 있는 환자가 많지 않아 약이 있어도 쓰지 못하는, 그림의 떡인 상황이다. 환자를 위해 조속히 치료제 급여가 되어야 한다. 환자 입장에서는 NGS 검사도 비싼데 약도 비급여라 경제적으로 부담이 된다. 그래서 치료제 사용을 위해 임상 연구 참여를 먼저 권유한다. 그러나 임상 연구는 등록 조건이 까다롭기 때문에 모든 환자에게 치료 기회가 열려 있는 것은 아니다. 


Q: 앞으로 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 치료의 패러다임이 어떻게 바뀔 것이라고 보는가.  

이기쁨 교수: 리브리반트가 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 2차 치료제로서 승인을 받았으니, 이제 PAPILLON 임상 연구를 통해 1차 치료제로서의 효과를 입증할 것이라 기대한다. 세포독성항암제 병용의 효능이 입증되면 시도 가능한 1차 치료제가 더 생기는 것이라 의료진으로서 기대가 되지만, 일단 연구 결과를 기다려 봐야 할 것 같다. 

연세암병원 종양내과 이지윤 교수
연세암병원 종양내과 이지윤 교수

이지윤 교수: EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암은 이제 막 표적항암제가 승인되기 시작한 상황이다. 치료제를 사용해보며 내성 기전이 무엇인지 연구하고, 이를 통해 다음 순차 치료는 어떻게 진행해야 하는지 등이 확립될 것이라 생각한다. 

임선민 교수: 이기쁨 교수의 이야기처럼 리브리반트가 1차 치료제로 들어올 가능성이 있다는 점에서 치료 변화가 있을듯하다. EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암은 최근 활발하게 임상 연구가 진행되고 있고 결과물들을 의료 현장에서 사용할 수 있는 상황까지 온 것이 고무적이다. 특히 리브리반트는 올해 말 레이저티닙과의 병용요법에 대한 MARIPOSA 연구 결과가 나올 계획이라 다른 EGFR 변이 비소세포폐암에서도 치료 패러다임 변화가 기대된다.


Q: 마지막으로 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 환자나 의료진, 정부 등에 전하고 싶은 메시지가 있다면.

이지윤 교수: 과거에는 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 환자에게 사용 가능한 표적치료제가 없었지만, 이제는 좋은 약제들이 나오고 있다. 보험 급여 문제로 치료제 접근성에 제한이 있지만, 치료 환경은 점점 나아질 것이므로 환자분들이 희망을 잃지 말고 치료에 적극적으로 임하셨으면 좋겠다.

이기쁨 교수: 이전에 항암치료 후 더 이상 사용할 수 있는 치료제가 없던 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 환자에게 리브리반트는 희망의 메시지를 전해주고 있다. 리브리반트의 전체반응률(ORR)은 40%, 무진행생존기간(PFS)은 8.3개월, 전체 생존기간(OS)은 22.8개월로 좋은 치료 효과를 확인했다. 일부 의료진에서 주입관련반응(IRR)을 우려하는데, 경험상 대부분의 환자들이 큰 부작용 없이 치료를 잘 받고 계신다. 또한, 정확한 진단의 중요성에 대해 재차 강조하고 싶다. EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암은 PCR 검사로는 50% 밖에 진단이 안되기 때문에 적극적인 NGS 검사 시행으로 정확하고 빠른 변이 진단이 이루어져야 하겠다.

임선민 교수: 리브리반트는 EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암 환자를 위한 최초의 약제다. 앞으로 의료 환경에서 쓰이려면 약제의 보험 급여가 되는 것이 가장 중요하다. EGFR Exon20 삽입 변이 비소세포폐암은 희귀 변이에 속하지만, EGFR 변이 중 세 번째로 흔하게 나타나는 변이라 치료 환경 개선이 꼭 필요하다. 환자분들이 더 오래 사실 수 있도록 도우려면 표적치료제의 보험 급여가 시급하다 말씀드리고 싶다. 

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