"스텔라라, 궤양성 대장염 1차 치료 효용성 높아"

경희대병원 소화기내과 이창균 교수 인터뷰 김태완 기자l승인2022.12.05 08:19:19

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대장에 만성 염증이 발생해 혈변이나 설사 등을 유발하는 대표적인 염증성 장질환인 '궤양성 대장염'. 주로 사회활동이 활발한 30대에서 흔하게 발생하는데, 재발이 반복되기 때문에 약물치료 효과와 관해기를 오래 유지하는 것이 중요한 질환이다. 

그간 비교적 증상이 심한 중등-중증 궤양성 대장염 치료에는 스테로이드나 항 TNF제제와 같은 전신 면역을 억제하는 기전의 약물들이 사용되어 왔다. 하지만 전체적인 신체의 면역력이 떨어져 다양한 감염 질환 발생 위험을 감수해야 하고, 장기 투약시 약효가 소실된다는 단점이 지적되어 왔다. 

이러한 와중에 기존 치료제들의 단점을 보완한 2세대 생물학적 제제들의 등장으로, 궤양성 대장염 치료의 패러다임이 변하고 있다. 이들은 치료 효과와 안전성까지 보완했을 뿐더러, 장기 투여에도 약효가 유지되는 강점을 바탕으로 궤양성 대장염 치료의 중요한 옵션으로 자리매김 중이다. 

특히 이 중 빠르게 궤양성 대장염 관해에 도달 후 오랜 기간 관해 상태를 유지할 수 있는 생물학적 제제 ‘스텔라라(성분명 우스테키누맙)’가 최근 1차 약제로 보험 급여를 획득, 의료진과 환자들로부터 주목을 받고 있다. 

스텔라라는 인터루킨(IL)-12와 IL-23의 신호전달 경로를 동시에 차단하는 완전 인간 클론 항체로, 글로벌 3상 임상을 통해 궤양성 대장염의 유도 및 유지요법 치료 효과와 안전성을 입증한 바 있다. 3상 임상 결과, 유도요법 8주차에 스텔라라 투여군의 61.8%가 임상적 반응을 나타내 위약군(31.3%) 대비 유의하게 높았다. 유지요법에서는 투여 44주차에 스텔라라 90mg 12주 간격 투여군의 38.4%, 8주 간격 투여군의 43.8%가 임상적 관해에 도달하며 위약군(24.0%) 대비 높은 결과를 나타냈다. 3상 임상의 장기 연구인 UNIFI-LTE에서는 스텔라라 치료에 반응을 보인 환자 절반 이상이 치료 3년 차까지 증상적 관해를 유지했다. 

무엇보다 스텔라라는 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자에서 치료 실패 경험이 있는 환자군 대비 높은 관해 효과를 보이며 1차 약제로서의 효용성을 입증했다. 스텔라라 유지요법 44주차에서 90mg 12주 간격 투약군과 8주 간격 투약군의 임상적 관해 도달 환자 비율이 생물학적 제제 치료 경험이 없는 환자에서는 각각 47.4%, 50.6%에 달했다. 반면 생물학적 제제 치료에 실패한 경험이 있는 환자에서는 각각 22.9%, 39.6%로 나타났다.

이에 본지는 경희대병원 소화기내과 이창균 교수를 만나 궤양성 대장염 1차 치료에 있어 스텔라라의 임상적 유용성에 대해 들어봤다. 

▲ 경희대병원 소화기내과 이창균 교수

Q: 궤양성 대장염은 어떤 질환이며, 치료 목표는 무엇인가?

A: 과거 궤양성 대장염은 크론병과 달리 진행되지 않는 질병이라고 여겨졌지만 최근에는 진행하는 질환이라는 밝혀졌다. 질병이 진행된다는 것은 질환으로 인해 여러 문제가 발생할 수 있다는 것으로, 잦은 염증이 장벽을 섬유화 시켜 기능적인 소실을 유발한다. 실제 환자들은 장내 염증이 없음에도 불구하고 설사, 혈변, 항문의 기능 이상 등 여러 증상을 호소한다. 증상이 지속되면 대장암 발병이 높아지는 문제도 있다. 최근에 젊은 대장암 환자가 증가하는 원인 중 하나로 염증성 장질환이 꼽힌다. 실제 진료 현장에서도 불과 몇 달 사이에 2명 이상의 환자가 마흔 이전에 진행성 대장암으로 진단되기도 했다. 

따라서 궤양성 대장염은 진행 질환임을 인지하고 조기에 잘 컨트롤해서 질환이 더 악화되지 않도록 장 건강을 유지하는 것이 1차 목표이다. 또 하나의 치료 목표로는 삶의 질 개선이 있다. 워낙 일상생활에 지장이 큰 질환이라 증상 개선과 동시에 환자에게는 당장의 삶의 질이 개선도 중요하다. 즉, 단기적으로는 증상 개선 중장기적으로는 삶의 질이 개선되는 것이 목표라고 할 수 있다. 


Q: 궤양성 대장염은 사회생활이 활발한 연령대의 환자들이 많은 편이다. 치료 전략 수립 시 의료진과 환자가 고려하는 사항은 무엇인가?

A: 증상 개선, 삶의 질 향상 두 가지 치료 목표를 충족할 수 있도록 치료 단계가 잘 수립되어 있어 그에 맞춰 진행된다. 특히 환자의 주 연령대가 경제 인구, 사회 활동이 많은 연령대라 증상 개선을 최우선으로 따진다. 

증상이 개선되면 객관적인 염증 지표 개선을 중기적 목표로 잡는다. 대표적인 염증 지표로는 대변 칼프로텍틴, C-반응성 단백질(C-reactive protein, CRP) 정상화 등이 있다. 장기적으로는 염증이 잘 조절되어 점막 치유, 내시경적 치유로 장내 염증이 없어지는 것이다. 내시경적 치유가 있을 경우 입원, 수술을 줄여 삶의 질 개선에 도움을 줄 수 있다. 정밀한 치료 목표로는 내시경적 치유를 넘어 조직 검사를 통해서도 염증이 보이지 않는 단계이며 최근에는 더 나아가서는 분자 유전학적 검사를 통해서도 염증이 보이지 않는 고차원적인 단계까지 치료 목표가 상향되고 있다. 


Q: 현재 궤양성 대장염의 1차 치료에 고려되는 약제는 무엇인가. 

A: 경증, 중등증 환자에서는 과거와 마찬가지로 5-ASA 항염증제가 1차 치료제로 사용되고 있다. 전체 궤양성 대장염 환자의 92%가 5-ASA로 치료 중인데, 이 중 50% 환자는 복용을 잘 하지 않아 순응도가 떨어지는 상황이다. 약물 복용이 잘 안되면 꾸준히 약물을 복용한 군에 비해 향후 재발률이 5배 이상 높아지고 암의 발병률도 높은 것이 연구를 통해 확인되어 충실한 약물 투약이 매우 중요하다. 

중등-중증 환자에서는 갑자기 악화된 환자의 경우 스테로이드 치료 요법을 1차로 시행한다. 스테로이드 유도 요법 후에 면역치료제를 유지요법으로 사용하는데 면역치료제에 내약성이 없거나 치료가 권장되지 않는 환자들은 스테로이드 후에 다음 단계 치료를 고려해야 한다. 가장 대표적인 치료제로는 생물학적 제제인 항TNF제제가 있다. 항TNF제제는 종양 괴사 인자와 직접 결합하여 제거하는 약제로 1990년대부터 처방되어 현재까지 광범위하게 사용되고 있다. 

이러한 한계를 보완한 2세대 생물학적 제제로는 염증을 일으키는 다양한 사이토카인 중 인터루킨 12/23을 차단하는 약제 우스테키누맙과 조직으로 염증세포의 유입을 차단하는 약제 베돌리주맙이 있다. 이들은 치료 효과는 물론 안전성까지 보완한 치료제로 평가하고 있다. 특히 궤양성 대장염은 20대부터 60대까지 고르게 나타나는데 고령대에 진입하는 중장년층에서는 약제 선택 시 안전성 고려가 필요하다. 이러한 점에서 2세대 생물학적 제제는 오랜 기간 투여를 기대할 수 있어 안전성이 높은 약제라고 볼 수 있다. 또한 최근 2세대 약제가 1차 치료제로 확대되어 환자, 의료진 입장에서 큰 치료 혜택으로 작용하고 있다. 물론 환자의 특성에 따라 특정 약제가 선택되는 경우가 있지만 일반적으로 효과뿐만 아니라 안전성까지 겸비한 치료제를 먼저 선택하는 경향이 높아지고 있다.


Q: 스텔라라는 다수 임상을 통해 생물학적제제 치료 경험이 없는 환자에서 높은 관해 유지 환자 비율을 확인했다. 그 의미를 설명해달라.

A: 생물학적 제제를 사용한 환자들은 적어도 중등 이상이다. 궤양성 대장염은 한 번 발생하면 평생 관리가 필요한 질환이라 치료 목표에 도달하기 위해 증상을 잘 조절하는 것이 필요하다. 즉, 치료 여정이 긴 만큼 관해가 장기간 유지 가능한 치료제를 신중하게 선택하는 것이 매우 중요하다. 

치료제 선택 평가 지표로서 치료 효과의 유지, 지속성을 보는데 생물학적 제제 경험이 없는 환자에서 장기적으로 관해가 유지되는 것은 환자, 의료진 입장에서 첫 약제로 선택할 때 근거 자료가 될 수 있다고 생각한다. 


Q: UNIFI Post-hoc 연구에서 스텔라라 군의 20% 이상이 치료 2주차에 유의한 증상적 관해를 보였다. 

A: 궤양성 대장염 치료에서 빠른 증상 완화를 최우선 치료 목표로 설정하고 있는 만큼 스텔라라의 빠른 증상적 관해 확인은 아주 긍정적인 지표로 환자 삶의 질 개선에 긍정적인 영향을 미칠 것이라고 생각한다. 특히 스텔라라가 최근 1차 치료제로 보험 급여가 확대되었는데 기존에도 항TNF제제, 베돌리주맙, 토파시티닙 약제 사용 후 효과가 없는 환자, 여러 약제에 저항성을 보인 환자에서도 빠른 효과를 확인한 바가 있어 1차 치료제로 사용 시 빠른 증상 개선을 기대할 수 있어 다른 제형, 치료제 대비 기대되고 신뢰할 수 있다고 본다. 


Q: 스텔라라는 기존 치료제 대비 투약 편의성도 크게 개선한 것으로 알려졌다. 이는 환자 치료 순응도에 어떤 영향을 미칠 것으로 보는가?

A: 대부분의 생물학적 제제는 유지/유도요법 모두 정맥 주사로 진행된다. 정맥 주사는 환자 입장에서는 주사 준비, 투약 과정이 길어 원내에서 장기간 체류가 필요해 부담이며, 병원에서는 이러한 투약을 위한 공간과 인력의 부담이 존재한다.

반면, 스텔라라는 초회(유도요법)를 제외하고는 피하 주사로 유지치료를 이어갈 수 있어 편의성이 대폭 개선되었다. 피하 주사는 정맥 주사 시 필요한 여러 과정이 간소화되어 환자, 병원 모두 부담이 덜한 투약법이다. 또한 피하 주사로 유지치료를 하는 약제들은 대부분 2주 간격이나 스텔라라는 유지치료 기간도 2~3개월로 늘려 주사 횟수를 획기적으로 줄여 환자들의 직접 주사에 대한 두려움도 개선한 치료제다. 

이러한 측면에서 스텔라라는 환자의 편의성을 가장 충족하는 치료제라고 볼 수 있다. 경구 투여가 가능한 소분자 약제와 비교해도 매일 투약해야 한다는 점에서 스텔라라는 2~3개월 투여 주기와 비교했을 때 스텔라라가 환자 편의성을 매우 개선한 치료 옵션이라는 것은 부인할 수 없다. 


Q: 국내 궤양성 대장염 치료 가이드라인에서 스텔라라의 권고 수준은 어떠한가.

A: 스텔라라는 최근 대한장연구학회에서 발표한 궤양성 대장염 치료 가이드라인은 물론 유럽 등 해외 주요 학회 치료 가이드라인에서 1차 치료제로 권고되었다. 스텔라라는 특히 다른 치료제 대비 안전성에서 앞선 치료제라 고령 환자나 악성 종양 혹은 감염 우려가 높은 환자의 경우 우선적으로 고려하라고 권고하고 있다.   


Q: 스텔라라가 궤양성 대장염의 1차 치료제로 급여 확대됐다. 환자 치료 혜택 등 향후 기대되는 치료 환경 변화가 있다면.

A: 치료 계획 수립 시에는 효과와 안전성을 모두 고려한 치료제를 선택하는 것이 의료진과 환자의 바람이다. 과거에는 이를 충족할 수 있는 선택지가 제한적이었는데, 스텔라라가 1차 치료제로 되면서 다양한 치료 옵션을 제공할 수 있게 됐다. 스텔라라, 베돌리주맙 등과 같은 생물학적 제제가 앞으로 1차 치료제로서 더욱 각광을 받을 수 있을 것이라고 본다.  


Q: 스텔라라가 다른 약제 대비 경쟁력이 있다고 보는가.

A: 충분히 있다고 본다. 궤양성 대장염은 중증 난치 질환이고 치료 여정이 길다 보니 치료 과정에서 약제 변경을 해야 하는 점을 고려해서 치료제 선택 시 매우 신중해야 한다. 이를 위해서는 실제 의료진의 처방 경험과 환자의 목소리가 중요한데, 임상에서 어느 정도 입증된 치료제인 만큼 진료 현장에서의 근거가 쌓이다 보면 경쟁력을 충분히 갖출 수 있을 것이라고 생각한다. 


Q: 마지막으로 궤양성 대장염의 치료 환경 개선을 위해 바라는 바가 있다면.

A: 아무래도 대학병원이다 보니 진료 현장에서 만나는 환자들 대부분이 중증 환자들이 많다. 치료 자체가 이들의 삶의 질을 크게 저하하는데, 이들 대부분이 생산연령대라 치료 과정에서 학업이나 직장 생활에 적지 않은 지장을 받는 상황이다. 궤양성 대장염 환자들이 사회생활에 대한 우려 없이 좀 더 맘 편하게 치료할 수 있도록 환자를 배려하는 사회적 분위기가 조성되기를 바란다. 

김태완 기자  kmedinfo@hanmail.net
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