혈액암 가운데 두번째로 발병률이 높은 질환인 '다발골수종'. 현재 국내에는 8천여 명의 환자들이 치료를 받고 있으며, 병이 호전되더라도 재발률이 80~90%에 달하는 것으로 알려져 있다. 고령 환자가 다수를 이루고 있는 다발골수종은 고령화 속도가 빨라짐에 따라 발병률은 점차 증가하고 있는 추세다.
그간 다발골수종은 다양한 신약들이 꾸준히 개발되어 치료 효과가 개선되어 왔다. 여기에 더해 나이나 동반 질환 등 환자 개개인의 상황에 가장 적합한 치료 시퀀스까지 고려해야 한다는 니즈가 커지고 있는 상황.
하지만 고령의 환자들은 재발에 대한 지속적인 치료가 어렵고, 치료제에 대한 제한적인 국내 보험 급여 조건 등의 이유로 최적의 치료 전략을 수립하기에 애로사항이 있다. 최근에는 재발 방지를 위한 유지요법의 필요성에 대한 논의까지 이뤄지면서 각 차수별 치료 약제 선택에 더욱 신중해 질 수 밖에 없을 터.
상황이 이렇다 보니 고령 환자들이 비교적 안전하게 복용할 수 있으면서 유지요법에서도 효과가 입증된 '닌라로(성분명 익사조밉시트레이트)'에 의료진들의 관심이 집중되고 있다는게 업계의 전언이다.
이에 본지는 고신대학교복음병원 혈액종양내과 이호섭 교수를 만나 닌라로의 다발골수종 치료와 유지요법에서의 효용성에 대해 들어보는 자리를 가졌다.
Q: 다발골수종은 재발이 잦은 대표 암종으로 알려져 있다. 다발골수종의 장기적 치료 목표와 전략은 무엇인가?
A: 수많은 환자들을 치료해보니 실제 다발골수종의 환자의 약 10% 정도 완치가 되긴 한다. 그러나 대부분은 완치가 되지 않는다. 다발골수종의 치료 목표는 환자의 연령에 따라 다소 차이가 있다. 젊은 환자들의 경우 어떻게든 생존 기간을 연장하는 것이 목표가 되어야 한다. 70~80대에 다발골수종 진단을 받는 고령 환자의 경우 장기 생존을 목표로 힘겨운 치료를 하는 것보다 삶의 질을 보다 개선하고, 보다 편안하게 사실 수 있도록 돕는 것이 치료 목표가 되어야 하지 않을까 생각한다.
Q: 최근 다발골수종에 다양한 치료 옵션들이 생겨나고 있는데, 치료제를 선택할 때 가장 중요하게 고려하는 점은 무엇인가?
A: 국내 보험 기준에 따라 환자 케이스 별로 약제에 대한 효과나 부작용에 대해 미리 짐작해 판단한다. 과거에는 1~ 3차 치료 각 차수에서 쓸 수 있는 치료 옵션이 제한적으로 정해져 있었지만 현재는 치료 옵션이 많아져 각 차수 별로 몇 가지 치료 옵션 중 선택할 수 있게 되었다. 신약의 경우 연구 데이터의 효과, 생존율 등을 근거로 선택한다. 다만 무조건 연구 데이터가 좋은 약제보다는 환자 별로 약제에 대한 효과나 부작용을 짐작해 판단해야 한다.
예를 들어, 카르필조밉 같은 약제는 심장 독성이 있는 것으로 알려져 있기 때문에, 심부전 등 심장에 문제가 있거나, 심장 기능이 약한 환자에게 처방 할 수는 없다. 이렇듯 케이스 별로 환자의 취약한 부분이 무엇인가, 그리고 이 약제를 썼을 때 문제가 있을 것인가, 환자가 충분히 이 약을 받아들일 수 있을 것인가 등을 종합적으로 판단해 선택해야 한다.
Q: 지난해 3월 재발∙불응성 다발골수종 치료에서 경구 요법인 IRd가 국내 보험 급여를 적용 받았다. IRd 요법 급여 후 재발∙불응성 다발골수종 치료 환경에는 어떤 변화가 있었는가?
A: 익사조밉 3제 요법인 IRd 요법은 카르필조밉, 포말리도마이드 등 보다 부작용 및 안전성 면에서 괜찮다고 알려진 약제다. 특히 임상 연구에 먼저 참여하면서 익사조밉을 미리 접했기 때문에, 이 약이 얼마나 안전하고 부작용이 덜 한지를 익히 알고 있었다.
특히, 70~80대 고령 환자가 재발했을 경우에는 심장, 콩팥, 간 등의 기능이 좋지 않기 때문에 안전할 것이라 예상되는 IRd 요법을 보다 쉽게 선택할 수 있다. 또 익사조밉은 주사제가 아닌 경구제로, 한 달에 한 번 정도로 자주 내원하지 않아도 되기 때문에 환자 분들이 정말 좋아하신다.
또한 IRd 요법은 상대적으로 효과보다는 독성적인 측면, 안전성 면에서 선택을 많이 하는 측면이 있는데, 실제로 써보니 치료에 대한 반응(response)이 빠르게 나타난다.
Q: 주로 어떤 환자들에게 IRd 요법을 우선적으로 처방하는지 궁금하다. 또 처방 후 치료 효과와 환자들의 피드백은 어떠한가?
A: 30~50대 젊은(young age) 환자들에서 IRd 요법을 선택 하기도 하나, 특히 70~80대 고령 환자들이 재발 했을 때에는 대부분 IRd 요법을 우선적으로 선택한다.
익사조밉은 주 1회 복용하는 경구제이다 보니 순응도도 굉장히 좋다. 개인적으로 기존 약제들 중에 복용법 면에서는 최고라 생각한다.
부작용 측면에서 혈구감소증(cytopenia)은 그리 심하지 않고, 피부 발진(skin rash)이 조금 흔한 편이다. 그리고 위장(GI, gastrointestinal) 문제도 써보니 대부분 환자에서 많이 나타나지는 않았다. 대부분은 피부 발진 정도가 나타나기 때문에 부작용으로 이 약제를 못쓰는 경우는 없었던 것 같다.
대신 신장 기능이나 연령, 질환의 진행 단계(disease status) 등을 고려해 4mg으로 시작하는 환자도 있고, 조금 적은 2mg이나 3mg, 2.3mg 등으로 시작하는 환자들이 있었다. 이렇게 처음 시작하는(initial) 경우나 치료 중간에 약제의 용량을 조금 감량하는 것이 필요할 때는 적절하게 조절해 사용하면 안전성에 대한 우려는 없다고 본다.
Q: 실제 진료 현장에서 IRd 요법의 치료 효과는 어떠한가?
A: IRd의 국내 급여 적용은 2021년에 되었기 때문에 장기 생존(long-term survival)은 좀 더 지켜봐야 한다. 다만, 급여 후 IRd 요법으로 치료를 시작한 환자들이 지금까지 잘 유지하고 있고, 적어도 부분 관해(PR, partial remission) 이상, 또는 완전 관해(CR, complete remission)까지 도달하는 환자들도 많으니 임상 연구 못지않게 생존율이 나오지 않을까 기대하고 있다.
Q: 닌라로는 지난해 자가조혈모세포 이식 여부와 상관없이 모든 다발골수종 환자에 유지요법으로도 적응증을 확대했다. 다발골수종 치료에서 유지요법의 의미와 치료 목표는 무엇인가?
A: 1차로 VRd, VMP, VTD 요법 등을 진행하고 나면 종양 부담(tumor burden)이 상당히 줄어든다. 그러나 다발골수종 질환 자체가 완치가 잘 되지 않고 재발하기 때문에, 자가조혈모세포이식이라는 강력한 항암 치료로 조금 더 ‘굳히기’에 들어간다. M-단백의 혈중 농도가 확인 되지 않았더라도 현재 기술로는 질환이 없는 것이라 말할 수는 없다. 눈에 보이지 않는 병이 남아있기 때문이다. 이를 미세 잔존 질환(MRD, minimal residual disease)이라 표현하는데, MRD를 최대한 줄이고 없애는 것을 목표로 하는 것이 이식이다. 완전 관해(CR)가 되었다고 해서 끝난 것이 아니라 더욱 깊은 치료 반응(response)을 획득하고자 하는 것이 자가조혈모세포 이식인 것이다.
이식을 해도 눈에 보이지 않지만 질환은 남아 있게 되고, 시간이 지나면 재발할 것이기 때문에 유지요법은 공고요법으로 다져진 것을 더 나빠지지 않도록 유지하는 개념이라고 볼 수 있다. 유지요법은 관해 유도요법과 같이 강력한 치료를 하는 것이 목적은 아니며, 좋아진 치료 반응을 그대로, 더 나빠지지 않게 유지하는 것이 가장 중요하다.
유지요법의 첫 번째 조건은 환자가 부작용 없이 약을 유지할 수 있어야 한다는 것이다. 두번째는 효과를 유지할 수 있어야 하며, 마지막으로는 환자가 유지요법을 진행하기 편해야 한다. 개인적으로 이 세 가지 요건이 유지요법에서 중요하다고 생각한다.
현재 유지요법을 할 수 있는 조건들을 갖추고 있는 약제로 익사조밉, 레날리도마이드, 벨케이드 등이 있는데, 카르필조밉으로 유지요법을 진행할 시에는 주사 맞는 것이 환자 입장에서 불편할 수 있고, 독성도 고려해야 하니 쉽지 않다. 벨케이드도 물론 가능하나, 주사를 맞으러 매주 내원해야 한다.
환자의 삶의 질 측면도 고려해야 하기 때문에, 유지요법은 일단 편해야 한다. 지금까지 힘든 치료를 계속 해왔는데 또 항암 치료를 지속해야 한다고 하면 환자들은 불안해한다. 항암치료를 받은 환자들은 이제 좀 쉬어야 한다. 그런 기쁨도 있어야 한다. 이러한 편의성 측면에서 익사조밉과 레날리도마이드 두 가지가 괜찮다고 생각한다. 특히 익사조밉은 일주일에 한 번만 복용하면 되어 편의성 측면에서 강점이 있다.
그 다음은 효과 면인데, 두 약제 모두 임상을 통해 재발 시 효과가 입증되었기 때문에 효과는 분명히 있다고 볼 수 있을 것 같다. 효과 및 안전성 측면에서 생각했을 때는 두 약제 모두 유사하니, 고용량(high dose)보다는 저용량(low dose)으로, 즉 재발이 되지 않을 정도이면서도 안전성이 보장되는 용량을 찾아서 치료를 진행해야 한다. 레날리도마이드는 10mg나 15mg, 그리고 저용량으로 유지요법을 한다. 익사조밉도 3mg, 2.3mg 등으로 진행하고, 4mg도 부작용이 별로 없는 편이다. 말씀 드렸듯 유지요법을 할 때는 환자가 편안하고, 기뻐야 한다.
안전성이나 편의성 측면에서는 익사조밉의 우월한 면이 분명 있다. 부가적으로 비용 측면도 감안해야 할 것이다.
Q: 닌라로 유지요법 허가의 기반이 되는 두 연구(MM3, MM4)의 주요 결과 및 의미에 대해서도 설명해 달라.
A: 사실 MM3 연구는 더 좋은 결과가 나올 수 있었다고 생각하기 때문에 임상 디자인 및 결과에 대해 다소 아쉬운 부분이 있다. 그래도 재발하지 않고 약 20개월~30개월 이상의 유지기를 확인한 측면에서 의미가 있다고 생각한다. 다만, 고령 환자에서는 VRd 또는 VMP 요법 후 유지요법 보다는, 환자에게 약간의 휴식기를 주며 쉴 수 있도록 해주고, 재발 이후에 2차 치료로 가는 것이 낫지 않을까 한다. 개인적으로 이식 후 젊은 환자에서는 깊은 치료 반응을 본 후에 유지요법의 역할이 좀 더 있지 않을까 생각한다.
Q: 닌라로는 앞서 허가/급여를 적용받은 재발∙불응성 다발골수종 치료에서 IRd 3제 요법으로 쓰이며 리얼월드 환경에서도 RCT와 일관된 효과를 확인하는 데이터를 꾸준히 발표하고 있다. 리얼월드에서 이러한 닌라로의 강점이 유지요법에서도 동일하게 나타날 것으로 기대하는가?
A: 국내 리얼월드(RWE)에서 유지요법을 쓰는 경우는 아직 많지 않기 때문에 진행 해봐야 알 것 같다. 실제 얼마나 많은 환자들이 닌라로 유지요법을 사용하게 될지 관련해서는 레날리도마이드의 유지요법 급여 여부도 관련이 있을 것 같다. 다만, 2차 치료에 레날리도마이드가 들어가는 IRd 및 KRd 3제요법이 (다발골수종 치료에서) 역할이 크기 때문에, 레날리도마이드 유지요법에 급여가 적용된다 해도 쉽게 사용할 수는 없다.
2차 3제 요법 치료 연구 디자인에는 레날리도마이드 불응(refractory) 환자도 포함되었으나 국내 보험 기준에서는 레날리도마이드 치료 실패(fail)나 불응 환자는 쓸 수가 없다. 같은 기준에서, 유지요법 급여도 레날리도마이드 불응 시 2차 치료에서 레날리도마이드가 포함된 IRd, KRd 요법 등을 쓰지 못할 가능성이 크다. 이러한 부분을 염두해 두지 않을 수 없다.
현 2차 치료에서 IRd와 KRd 요법의 역할이 매우 큰 상황에서 이들을 배제하고 2차 치료 옵션을 선택하라고 하면 할 것이 없다. 상당히 곤란해진다. 따라서 이런 경우 레날리도마이드 유지요법을 선택하기에는 갈등과 고민이 따르게 되는 것이다.
이러한 측면에서는 익사조밉 유지요법이 비급여라 해도 일부 실비보험 등이 적용되기 때문에, 이를 비급여로 치료 하고, 이후 2차 치료에서 IRd, KRd 요법을 하는 것도 고려하고 있다. 이후 한시적으로 레날리도마이드 유지요법 후, 휴지기를 가진 다음 재치료를 하는 방법이 있으나 보장이 되지 않으니 조심스러운 이야기이다.
Q: 변화하는 다발골수종 치료 환경에서 어떤 시퀀스가 환자들에게 효율적이라 생각하는가?
A: 먼저 자가조혈모세포 이식 환자의 경우, 1차 치료에서 VRd 요법 후 이식을 진행한 뒤 익사조밉 또는 레날리도마이드 유지요법을 진행할 것이다. 개인적으로는 VRd 요법 자가조혈모세포 이식 익사조밉 유지요법 순의 시퀀싱이 좋을 것이라 본다. 만약 레날리도마이드 사용 후 재치료(retreatment)가 된다는 전제 하에, 레날리도마이드 유지요법 후 IRd 요법 또는 KRd 요법을 주로 쓸 수 있을 것 같다.
비이식군에서는 현재 1차 VRd, VMP, Rd 요법이 가능하다. 그런데 비이식군에서 VRd 요법을 하면 이후 IRd 요법이나 KRd 요법을 사용할 수 없기 때문에 비이식군 고령 환자에게 2차 치료로 IRd 요법 등을 사용할 수 있는 1차 치료제를 먼저 쓰는 것이 나을 것 같다.
2차 치료에서 IRd 포함 3제 요법의 효과는 2제 요법 대비 1년 이상 차이가 난다. 어떻게 1차에서 VRD를 사용하여 2차 치료 옵션을 놓치겠는가? VMP는 임상에서 확인한 10개월 대의 PFS와 달리 실제 처방해보면 3~4년 이상 효과가 지속되기도 하고 24개월을 넘기는 환자도 많다. VMP 임상 수행 당시에는 벨케이드에 대한 이해도가 낮아, 중도 탈락(Drop out)하는 환자 비율이 50%가 넘었고 이에 당연히 PFS가 낮게 나올 수 밖에 없었다. 이후 VRD 임상은 벨케이드에 대한 이해도가 보다 높아진 상태에서 진행했기 때문에 두 요법의 치료 효과에 대해 연구 결과만 놓고 비교해서는 안된다.
또, 상대적으로 전신 상태가 나쁘지 않은(fit) 고령 환자의 경우라면 VMP 요법을 먼저 쓰고, 2차 치료로 IRd 요법을 우선적으로 고려한다. 이후 포말리도마이드 등으로 가는 것이 맞을 것 같다. 반면 전신 상태가 좋지 않은(unfit) 고령 환자는 10년~20년 가량 생존할 수 있는 상황이 아니기 때문에, 보다 편하게 쓸 수 있는 Rd 요법을 먼저 선택하고, 이후 2차 치료를 고려할 것 같다.
Q: 2차 치료에 IRd나 KRd 요법을 사용하기 위해 레블리미드를 1차에 사용하지 않고 미뤄 2차에 사용하는 것이 효율적인 방법이라고 보는가.
A: 우선, 해당 요법에 대한 급여 기준으로 인해 어쩔 수 없는 부분이 있으며 레날리도마이드가 좋은 약제이니 치료 앞 단계에 쓰는 것이 좋지 않을까 하는 것은 시퀀싱 개념이다. 좋은 약제들이 많으니, 3~5개를 처음에 다 쓰고 다른 약제를 뒤에서 쓸 것인가, 아니면 좋은 약제들 중에 2~3개만 앞에 쓰고, 남은 약제들을 순차적으로 사용할 것인가를 비교한 연구가 없다. 연구자들이 모여 의논하고 토론할 때 항상 나오는 것이 이 주제다.
약제를 개발하는 제약사 입장에서는 약제가 좋다는 것을 입증하기 좋은 시점이 처음이기 때문에, 3제이든 4제이든 앞 단계에서 하고 싶을 것이다. 보다 효과가 두드러지게 나타나기 때문이다. 그래서 앞 단계에 대한 연구 디자인과 그 결과들이 나와 있는 것이다. 이러한 결과들만 놓고 보면 보다 이른 치료 차수에서 쓰는 것이 좋은데, 그것이 꼭 정답은 아니다. 실제 현장에서 치료를 해 보면, 앞 단계에서 쓰는 것만 좋은 것이 아니라, 앞에 쓰는 약제와 뒤에 쓰는 약제가 연결되는 것을 잘 조합 했을 때가 좋은 것이다. 그래서 무조건 앞에 좋은 약제를 쏟아 붓는 것이 답은 아니다. 때로는 조금 뒤로 미뤄놓는 것도 지혜다.
Q: 일각에서는 다발골수종이 향후 만성질환처럼 될 것이라고 보는 시각도 있다.
A: 그보다는 완치율(cure rate)이 올라갈 것으로 예상한다. 현재도 약 10% 정도로 보고 있는데, 앞으로는 더 올라서 20~30% 정도 될 것이라 본다. 보다 잠재력 있는(potent) 약제를 앞 단계에서 사용한 후, 이식을 하고 유지요법까지 하고 나면 완치되는 분들이 있다. 그래서 치료에 대한 보다 깊은 반응(deep response)을 이끌고, 유지요법으로 이식 효과를 유지하면서 완치율이 향상되지 않을까 생각한다.
Q: 마지막으로 다발골수종 환자들에게 전하고 싶은 메시지가 있다면?
A: 먼저 환자 분들께는 희망과 열심히 치료 받으시라는 당부를 드리고 싶다. 환자 분들이 1차 치료 이후 재발을 하면 더 이상 방법이 없는 줄 아신다. 그래서 저는 항상 외래에서 이 부분을 강조하는 편인데, 재발이 되더라도 다발골수종은 다음 치료 이후 결과가 좋을 수 있다는 것을 말씀 드린다. 환자 분들 중 선입견으로 인해 치료를 포기하는 분들도 있어서, 선입견을 버리시라는 말씀을 드려보고 싶고, 2차, 3차, 4차 치료까지도 갈 수 있다고 말씀 드리고 싶다.
또한 혈액암 중에서도 가장 새로운 약제가 많이 개발되고 있는 분야가 다발골수종이기 때문에, 치료 옵션이 점차 늘어나니 치료의 희망도 더 커진다고 생각한다. 포기하지 말고 치료를 잘 받아보시라고 환자 분들께 말씀 드리고 싶다.