올해로 국내 출시 5주년을 맞은 ALK 양성 비소세포폐암(이하 ALK 폐암) 치료제 '알레센자(성분명 알렉티닙)'에 대한 관심이 뜨겁다. 최근 글로벌 3상 임상인 ALEX 연구에 이어 5년 생존 데이터와 RWE 데이터까지 발표하며 환자와 의료진들의 신뢰를 얻고 있기 때문.
알레센자는 3상 임상인 ALEX 연구를 통해 기존 ALK 억제제 대비 약 3배 이상 개선된 34.8개월의 무진행생존기간(PFS, Progression-Free Survival) 중간값을 확인함과 동시에, ALK 양성 비소세포폐암 환자들의 중추신경계(CNS) 전이 발생률 감소까지 입증해냈다.
그보다 앞서 2020년 ASCO에서 발표된 ALEX 업데이트 연구 결과에 의하면 알레센자의 5년 생존율은 62.5%로, 크리조티닙의 45.5% 대비 의미있는 차이를 보인 바 있다. 중추신경계(CNS)에서의 질병 진행 위험은 대조군 대비 약 84% 적었고, CNS 병변이 있는 환자에서도 대조군 대비 약 4개월 개선된 27.7개월의 PFS 중간값을 확인했다.
이어서 2021년 ESMO에서는 리얼월드 데이터를 발표했다. 치료 경험이 없는 진행성 ALK 폐암 환자에서 알레센자는 CNS 전이 여부와 관계없이 ALEX 임상연구와 일관된 임상적 효과를 보였다. 특히, 리얼월드 연구 결과를 ALEX 연구와 비교하기 위해 필터링된 ALEX 유사 RWD 코호트 환자군에서는 ALEX 연구보다 우수한 OS, PFS 개선 효과가 입증됐다.
여기에 더해, 최근 알레센자에게 또 하나의 낭보가 전해졌다.
ALK 폐암 2차 약제인 롤라티닙이 보험 급여 첫 관문인 약제급여평가위원회를 통과한 것. 롤라티닙이 보험 급여를 획득할 경우 알레센자로 1차 치료를 받은 환자들은 이후 2차 약제까지 저렴한 비용으로 치료를 받을 수 있게 된다.
롤라티닙의 약평위 통과 소식에 일부 의료진들은 벌써부터 1차 약제로 알레센자 위주의 처방을 시작하고 있다고. 이는 알레센자-롤라티닙 순차치료가 총 40.3개월로 가장 긴 mPFS를 입증(1차 알레센자 34.8개월+2차 롤라티닙 5.5개월)하며 다양한 시퀀스들 중 치료 성적이 가장 좋았기 때문인 것으로 풀이된다.
이에 본지는 서울아산병원 종양내과 김상위 교수를 만나 ALK 폐암 1차 치료제로서의 알레센자의 효용성과 효과적인 순차치료 전략에 대해 들어봤다.
Q: ALK 양성 비소세포폐암이 다른 폐암과 구별되는 임상적 특징은 무엇인가?
A: ALK 양성 비소세포폐암은 비흡연자, 젊은 연령에서 많이 나타나며, 내성이 많이 생기는 편이다. 또 하나는 다른 종양에 비해 뇌전이가 많이 일어난다는 것이 특징이다.
ALK(Anaplastic Lymphoma Kinase, 역형성 림프종 키나제) 재배열은 비소세포폐암의 한 형태인 선암(adenocarcinoma) 중 2~5% 정도를 차지하며, 비흡연자, 젊은 연령, 여성 등에서 많이 나타난다. 기존 ALK 양성 비소세포폐암 치료의 경우, 1차 치료를 받은 ALK 양성 비소세포폐암 환자의 대부분이 1~2년 이내에 재발을 경험하고, 기존의 ALK 억제제로 치료받은 환자의 약 46%가 CNS 전이를 경험해 미충족 수요가 높았다.
Q: 표적치료제가 등장함으로써 ALK 양성 비소세포폐암의 치료 성적은 어떻게 바뀌었는가?
A: 표적치료를 통해 질환의 완치는 이루어지지는 않지만 그 병의 사이즈를 줄이고 유지시키는 데는 탁월한 효과가 있다. 덕분에 생존기간 향상에 있어서 장족의 발전을 했다. 과거에는 항암 치료만 하면 평균 생존기간이 1년 이하였지만, 1세대, 2세대, 3세대 표적치료제의 등장으로 생존율이 많이 향상돼 5년 생존율이 60%까지 육박하는 것으로 보고되고 있다.
Q: 그동안 ALK 양성 비소세포폐암은 뇌전이가 빈번하고, 내성 발현도 조금 빠른 편인 것 같다. 알레센자 출시 이후 임상현장에서 체감하고 있는 변화가 궁금하다.
A: 표적치료제를 쓰면 내성이 생기게 되어있다. ALK 양성 비소세포폐암의 1세대 표적치료제인 크리조티닙 같은 경우, 10개월 정도되면 절반의 환자가 내성을 보이는데 반해 알레센자의 경우는 내성이 생기는 시기가 비교적 늦다. ALEX 연구에서 무진행생존기간(PFS, Progression-Free Survival) 중간값이 34.8개월으로, 약 3년에 육박한다. 다른 표적을 가진 종양에 비해 약제의 효과가 꽤 오래가는 편이다. 또한 알레센자는 기저시점의 뇌 전이 여부와 상관없이 일관된 효과를 보이고, CNS 전이 위험도 크리조티닙 대비 유의하게 낮춘다.
Q: ALK 양성 비소세포폐암 치료에 있어서 PFS가 가지는 의미는 무엇인가?
A: 과거에 좋은 약제가 없을 때는 모든 약의 궁극적인 목표는 전체생존기간(Overall Survival, OS) 향상이다. 그러나 전체 생존 기간 향상을 보려면 너무 오랜 시간이 걸려 빠르게 확인할 수 있는 PFS, ORR도 매우 중요한 요소로 고려되었다. 허나 최근 좋은 약제들이 등장함에 따라 PFS, OS에 대한 해석도 달라지기 시작했다. 예를 들어 첫 번째 약의 PFS 기간이 짧아도 두 번째 약의 PFS가 길게 나타나게 되면 OS 기간에 영향을 줄 수 있다. 이 같은 부분으로 인해 PFS와 OS가 꼭 상관관계가 있다고 할 수 없게 된 것이다.
이처럼 PFS가 좋다고 꼭 OS로 연결되는 것은 아니나 중요한 것은 그럼에도 PFS가 길수록 OS 기간에 영향을 줄 수 있다. 예를 들어 효과 있는 약제가 여러 가지인 경우에는 첫 번째 약의 PFS는 다음 약제의 PFS에도 영향을 미치게 된다. 특히 ALK 양성 비소세포폐암 양성인 환자들에 쓸 수 있는 약이 굉장히 다양해진 상황에서 PFS에 대한 해석이 더욱 중요하게 되었다. PFS가 좋다고 꼭 OS로 연결되는 건 아니지만, 중요한 것은 PFS가 길면 길수록 OS에 영향을 준다는 것이다. 장기간 질병이 진행되지 않도록 조절할 수 있다면, 생존율도 향상된다고 볼 수 있겠다.
Q: 알레센자는 작년에 ESMO에서 ALK 표적항암제 중 유일하게 리얼월드 데이터를 발표했다. 한국의 실제 진료 현장에서도 알레센자가 RCT인 ALEX 연구와 같은 치료 효과와 안전성을 보이는가?
A: 지난 해 유럽종양학회(ESMO 2021, European Society for Medical Oncology)에서는 알레센자의 Real World 연구 테이터가 발표됐다. 연구 결과, 치료 경험이 없는 진행성 ALK 양성 비소세포폐암 환자 1차 치료에서 알레센자 치료군은 대조군인 크리조티닙군 대비 기저시점의 CNS 전이 유무와 관계없이 PFS, OS, CNS 전이까지의 시간 지표에서 ALEX 임상연구와 일관된 임상적 유용성을 보였다. 두 연구에 포함된 환자의 특성들이 비슷했고, ALEX 연구가 리얼월드 상황을 잘 반영했다고 해석할 수 있다.
국내 진료 현장에서의 효과도 거의 비슷하다. RCT인 ALEX 임상시험과 비슷한 결과가 리얼월드에서도 거의 유사하게 나타나고 있다. 또한 알레센자는 큰 이상반응이 거의 없기 때문에 편하게 처방하게 된다.
Q: 알레센자가 나오면서 ALK 양성 비소세포폐암 치료 성적이 향상되었으나, 후속 치료 옵션에 있어서 논의가 많았던 것으로 알고 있다. 최근 롤라티닙이 급여권에 진입할 것으로 기대하고 있는데, 이것이 ALK 양성 비소세포폐암 치료 전략 수립에 어떤 영양을 미칠 것으로 예상하는가?
A: 현재까지 확인된 PFS 데이터에 따르면 가장 좋은 조합은 알레센자 1차, 롤라타닙 2차로 치료했을 경우이다. 다만 하나의 치료 전략만을 가져갈 수는 없고, 이외에도 여러 가지 치료 전략을 순차 치료 옵션으로 고려할 수 있다. 여러 ALK 양성 비소세포폐암 억제제 중에서 어떤 약제를 먼저 써야 되는지 순차적인 치료 순서가 결정될 것이다. 예를 들어 1세대에서 2세대, 3세대로 가는 방법도 있겠고, 2세대가 1차 제제로 허가를 받았으니까 2세대 다음에 3세대 다음으로 그런 순차적인 방법으로 결정되는 것이다. 그리고 2세대 약물에는 알레센자 외에도 더 있다. 특히 최근 2차 치료제로 나온 롤라티닙이 출시되었기에 롤라티닙의 2차 치료의 효과를 입증한 2상 임상을 통해 환자의 상태에 따라 가장 최적화된 1차 치료 옵션을 선택할 것으로 예상된다. 롤라티닙을 1차로도 사용할 수도 있지만, 아직 완전한 생존 자료가 나와 있지 않고, 예측되는 독성 등을 고려하면 아직은 2차 치료제로 고려함이 타당할 것이다.
Q: ALK 양성 비소세포폐암 표적 치료제들에 대한 임상들이 많이 있는데, 그 중 알레센자를 1차로 쓰고 2차로 롤라티닙을 썼을 때 PFS가 가장 길게 나타난 걸로 알고 있다. PFS 기간이 3차 치료까지 진행한 경우보다 길게 나타난 경우도 있었다.
A: 롤라티닙 2상에 따르면 1세대, 2세대 TKI 사용 이후 에서의 롤라티닙 2차 치료에서 롤라티닙이 5.5개월에서 7.3개월 정도로 비슷하게 나왔다. 그러나 1차 치료에서의 알레센자 치료의 PFS가 워낙 길기 때문에 2차 치료인 롤라티닙을 받았던 경우가 전체적인 PFS가 가장 좋은 것이다. 다른 TKI와의 여러 조합과 달리 알레센자 1차 치료 시 34.8개월, 롤라티닙 5.5개월로 총 40.3개월로 PFS가 가장 길게 나온 것이다.
Q: 알레센자-롤라티닙 순차치료가 앞으로 ALK 양성 비소세포폐암 양성 비소세포폐암 치료 성적 개선에 어떤 역할을 할 것이라고 보는가. 또 다양한 환자들이 있는데 어떤 환자한테 이 조합을 우선적 권고하는지 알고 싶다.
A: 과거에 항암제만 사용했을 때 내지는 크리조티닙만 사용했을 때 성적보다는 알레센자로 치료 후의 성적이 월등하게 향상되었다. 우선 34.8개월 정도 PFS가 나오는 알레센자를 1차 치료로 하고, 후속 치료로 롤라티닙을 사용하는 것은 환자들에게 굉장히 도움이 된다. 현재로서는 어느 것이 좋다고 말을 할 수 없지만, 알레센자 후에 롤라티닙 치료 순서는 저는 공식적으로 아주 좋다고 보고 있다.또한, 알레센자는 따로 환자군을 구분 지어 처방할 필요가 없다. 현재까지 공식적인 데이터에 나온 경우만 살펴봤을 때, 모든 환자들에게서 알레센자의 효과를 보았기 때문이다. 특히 어떤 환자군에서 1차로 알레센자, 2차로 롤라티닙이 좋은지가 헷갈릴 수 있지만, 여러 하위 그룹으로 분석을 해봤을 때 각각 많은 차이는 없을 것이다.
Q: 마지막으로 ALK 양성 비소세포폐암 환자들을 치료하는 의료진들과 환자들에게 전하고 싶은 메시지가 있다면.
A: 암 진단을 받으신 것만으로도 놀라셨을 것 같다. 다행히 ALK 양성 비소세포폐암은 다른 유형의 암에 비해 많은 약이 있어 상대적으로 안도감을 느끼실 것이다. 많이 당황스럽겠지만 담당 의사 선생님과 상의해서 좋은 순서로 치료를 시작하면 된다. 그런 면에서 첫 번째 치료 방법으로 1차치료로 알레센자를 사용하고, 2차 치료로 롤라티닙을 사용하는 것은 비교적 검증된 좋은 방법이라고 생각이 든다. 다만 ALK 내성 기전에 따라 약제의 효과는 다를 수 있기 때문에 조직검사 후 내성 기전을 파악하는 것이 필요할 수 있다.