"티쎈+아바, 최적의 간암 1차 치료제"

분당차병원 혈액종양내과 전홍재 교수 인터뷰 김태완 기자l승인2022.06.22 00:52:37

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최근 간세포암 치료의 패러다임을 바꿨다는 평가를 받는 면역항암제 요법이 있다. 그 주인공은 바로 '티쎈트릭+아바스틴(성분명 아테졸리주맙+베바시주맙, 이하 티쎈+아바)'. 

면역항암제와 혈관생성억제제 조합인 티쎈+아바는 간암 치료제 중 처음으로 표준치료제인 넥사바 대비 ORR(반응률), PFS(무진행생존기간), OS(전체생존기간), QoL(삶의 질) 모두 우월한 효과를 입증하며 간암 치료의 새로운 솔루션이 되고 있다.

티쎈+아바는 3상 임상인 IMbrave150 연구에서 넥사바 대비 사망 위험을 42%, 질병 진행 및 사망 위험을 41% 감소시켰다. 또한 전체생존기간 중앙값은 넥사바(13.4개월) 대비 34% 긴 19.2개월로 나타났으며, 객관적반응률은 29.8%, 완전관해율은 7.7%로 넥사바군의 11.3%, 0.6% 대비 우월한 것으로 나타났다. 환자가 직접 평가한 삶의 질 유지 기간에서도 티쎈+아바군에서 11.2개월로 소라페닙 3.6개월 대비 약 3배 가량 연장시킨 것으로 나타났다. 부작용 측면에서도 티쎈+아바군의 3~4등급 이상반응 발생률은 36%로 넥사바(46%) 대비 낮았다.

특히 지난해 말 공개된 한국인 환자 대상 티쎈+아바 병용요법의 리얼월드 데이터에서도 유의미한 치료 결과를 발표하며, 실제 진료 현장에서의 유용성도 입증해 냈다. 

이러한 와중 지난 5월에는 티쎈+아바의 간세포암 1차 치료에 대한 보험 급여 확대 소식까지 전해지며 환자와 의료진들의 관심이 더욱 쏠리고 있다. 

이에 본지는 티쎈+아바의 국내 리얼월드 논문의 교신저자인 분당차병원 혈액종양내과 전홍재 교수를 만나 티쎈+아바의 효용성과 RWD 연구 결과에 대해 이야기를 나눠보는 자리를 가졌다. 

▲ 분당차병원 혈액종양내과 전홍재 교수

Q: 티쎈+아바 병용요법이 임상 3상에 이어 지난해 리얼월드 연구 결과가 발표됐다. 해당 RWD 연구 결과에 대해 설명해 달라.

A: 임상 연구는 특정 기준에 맞는 환자를 선택해서 진행하는 연구이기 대문에 임상 현장에서 만나는 환자들에게 약효가 그대로 반영된다고 보기 어렵다. 특히 간암 환자들의 경우 혈소판 수치 저하로 출혈 위험이 높아지거나 간기능이 저하되는 경우가 많은데, 이런 환자들에게도 효과와 안전성을 보이는지를 확인하는 것이 중요하다. 

최근 발표된 리얼월드 연구는 2020년 5월부터 2021년 2월까지 국내 11개 병원에서 티쎈+아바 병용요법으로 간세포암 1차 치료를 받은 환자 총 138명을 모집했고, 그 중에서 Child-Pugh Class A 환자 121명을 대상으로 진행된 연구다. 

연구 결과, 객관적 반응률(Overall Response Rate, ORR)이 24%, 질병조절률(Disease Control Rate, DCR) 76%, 무진행 생존기간(Progression-Free Survival, PFS) 중앙값은 6.5개월로 나타났다. 이는 3상 임상인 IMbrave150 연구와 거의 일관된 효과다. 전체생존기간(Overall Survival)은 아직 중앙값에 도달하지 않았다. 안전성 측면에서도 기존 연구와 굉장히 비슷하게 조절가능한(manageable) 독성 위주로 나타나 실제 임상 현장에서도 믿고 쓸 수 있는 약이라는 것을 다시 한번 확인할 수 있는 계기였다.


Q: 해당 리얼월드 연구 결과의 의미와 주요하게 봐야할 부분은 무엇인가.

A: 티쎈+아바 리얼월드 연구의 가장 큰 의미는 RCT에서와 비슷한 효과를 보였다는 점이다. 특히 한국인 환자들을 대상으로 진행된 연구에서 3상 결과와 유사한 효과가 나타났다는 점은 티쎈+아바 병용요법을 국내 간암 환자들의 치료에 충분히 적용해서 사용할 수 있다는 의미다. 

또 NLR(Neutrophil-Lymphocyte Ratio, 기저 시점의 호중구대 림프구 비율)이라는 일반 피검사로 쉽게 확인할 수 있는 염증성 지표를 통해 치료 효과를 예측해 볼 수 있는 부분을 발견했다는 점도 중요한 부분이다. 이번 리얼월드 연구에서 NLR이 5이상인 환자들은 OS값이 5미만인 환자들에 비해 좋지 않은 결과를 보였다. 결국 실제 진료 현장에서 티쎈+아바 병용요법 처방 시 NLR을 확인해 본다면 치료 반응 여부 예측에 도움이 될 것으로 보인다. 

완전관해를 보인 환자는 2명(1.7%)으로 3상 임상에 비해 적었는데, 이는 실제 진료 현장에서 티쎈+아바 병용의 완전 관해율이 낮아진다는 의미는 아니다. IMbrave150 연구에서도 처음부터 완전관해율이 높게 나타난 것이 아니라, 시간이 흐를수록 부분반응에서 완전관해로 옮겨가는 환자들이점차 늘어났다. 이는 면역항암제의 특성에 따른 것으로 무엇보다 이번 리얼월드 연구는 아직 OS 데이터가 나오지 않은 만큼 현 시점에서 RCT 대비 완전관해율이 낮다고 판단하는 것은 시기상조다. 


Q: 일반적으로 면역항암제들은 간암에서 반응률이 높지 않게 나타나는데, 티쎈+아바 병용요법은 임상에서 30%에 달하는 반응률을 보였다. 그 이유는 무엇인가.

A: 그간 간암은 VEGF(Vascular Endothelial Growth Factor, 혈관내피세포 성장인자)를 억제할 수 있는 약제들이 주요 치료제로 사용되어 왔다. 넥사바나 스티바가, 렌비마, 카보메틱스 등 모두 신생혈관형성을 억제하는 약제들로, 간암 치료이 중추가 되고 있다. 면역항암제의 경우 간암에 단독으로 사용했을때 반응률이 15%정도지만, 티쎈+아바는 면역항암제와 anti-VEGF 병용요법으로 반응률이 30% 가량 나오게 됐다. 조만간 발표하게 될 키트루다와 렌비마 병용 3상 임상연구 역시 초기 임상연구에서 반응률이 40% 이상으로 나왔다. 이는 면역항암제와 anti-VEGF 병용요법이 시너지 효과를 보이고 있다는 방증이다. 


Q: 티쎈+아바가 간암 1차 치료에 대해 보험 적용이 되면서 향후 간암 치료 패러다임이 바뀌게 될 것 같다. 현 시점에서 가장 효율적인 치료 시퀀스는 무엇이라고 생각하는가.

A: 티쎈+아바가 급여 적용이 된 만큼 후속 치료도 중요한 이슈다. 현 상황에서는 1차 약제로 티쎈+아바를 선택한 환자들은 후속 치료 옵션이 넥사바를 비급여로 쓰거나 다른 임상연구에 등록하는 방법이 전부다. 그런데 임상연구는 등록하기 까다롭기 때문에 상당수의 환자들은 넥사바로 치료를 이어나가고 있는 상황이다. 

글로벌 가이드라인에서는 티쎈+아바 병용 이후에 그간 간암에서 효과를 보였던 약제들이라면 크게 개의치 않고 후속치료로 사용하도록 권고하고 있다. 하지만 국내 상황은 풍요속의 빈곤이라는 생각이 든다.
약제의 수가 과거에 비해 대폭 많아졌음에도 불구, 가장 좋은 약제로 치료를 받았더니 그 이후로는 쓸 수 있는 약제가 제한적이게 된거다. 유일한 옵션인 넥사바를 쓰더라도 비급여로 치료를 받아야 하기 때문에 원하는 약을 선택해서 사용하지도 못하면서 환자의 부담은 더욱 올라가게 된다. 환자들 입장에서는 이해하기 쉽지 않은 상황이다. 떄문에 후속치료로 쓸수 있는 약제의 종류가 늘어나는 것과 동시에 이 약물들에 대한 급여 적용도 우선적으로 해결되어야 할 문제다. 

종양내과학회에서는 이러한 치료 시퀀스를 위한 데이터가 더 필요할 것이라는 생각으로 후속치료에 대한 연구를 준비 중에 있다. 후속치료 연구는 이번에 발표한 리얼월드 연구의 연장선상이 될 가능성이 높으며 한국의 주도로 아시아의 여러 기관들과 함께 연구가 진행될 것으로 보인다. 현재 대만이나 태국, 싱가폴 등의 기관들과 글로벌 연구로 진행하기 위해 준비 중이다. 

Q: 간암 치료는 종양만큼이나 간기능도 중요한 부분을 차지한다. 환자의 상태나 간기능 등에 따른 치료 전략은 어떻게 달라지는가.

A: Child-Pugh class A에서는 자가면역질환이 심한 환자들이나 간이식을 한 환자들과 같은 특별한 경우가 아니라면 티쎈+아바 병용을 우선적으로 처방할 것 같다. 문제는 출혈 리스크가 있는 환자들이다. 물론 출혈 리스크가 있다 하더라도 위험성이 아주 크지만 않다면 효과가 탁월한 티쎈+아바 병용이 우선적으로 사용될 가능성이 높아 보인다. 다만, RCT 연구에서도 식도정맥류 출혈(varix bleeding)이 있는 환자들은 내시경이나 약제로 출혈에 대해 컨트롤한 이후에 연구에 참여토록했다. 따라서 현재 대부분의 간암 가이드라인에서는 티쎈+아바 병용치료 전 내시경 검사를 통해 출혈의 위험성을 확인 후 치료를 시작하도록 권하고 있다. 하지만 진료 현장의 여건 상 모든 환자에서 치료 전 내시경을 시행하는 것은 어려울 수도 있어서, 식도정맥류나 간문맥침범이 심한 환자들은 일반 환자들에 비해 출혈 위험이 높아 실제 진료 현장에서 우선적으로 내시경을 하도록 할 필요가 있다. 출혈의 위험성이 높은 환자들은 반드시 교정을 한 이후에 티쎈+아바 병용 치료를 받아야 한다.


Q: 간암의 경우 약물 치료에 앞서 색전술(TACE)이 우선적으로 시행되고 있다. 하지만 간기능 보존을 위해서라도 보다 조기에 약물 치료를 시작하는 것이 필요해 보인다. 

A: 현재 티쎈+아바 외에도 임핀지+트레멜리무맙 병용요법에 대한 연구 결과가 발표됐고, 조만간 키트루다+렌비마 병용에 대한 연구 결과도 발표될 예정이다. 이러한 약물 병용 요법과 색전술의 치료전략에 대한 연구들도 진행이 되고 있다. 현재 색전술을 완전히 건너뛰고 티쎈+아바 병용을 쓰는게 더 효과적이라고 보기는 어렵다. 아직까지는 약물치료가 색전술보다 우월하다고 판단하기는 어렵기 때문이다. 다만 무분별하게 반복하는 색전술은 앞으로 지양하게 될 것으로 보인다. 색전술은 치료를 거듭할수록 간기능을 악화시킬 수 있는 치료다. 현재 색전술 이후에 사용할 수 있는 약제가 7가지 이상 존재하고 있는데, 이 약제들을 충분히 사용하기 위해서는 환자의 간기능이 뒷받침 되어야 한다. 약제가 없었던 시절에는 색전술이 유일한 치료 방법이었지만, 간기능을 크게 상하지 않게 하면서 좋은 효과를 보이는 약제들이 등장한 지금에서는 색전술 시행이 과거보다 줄어들 것으로 예상된다. 또한 현재 면역항암치료가 점차 좋은 결과들을 보이고 있는 만큼, 점차 조기에 면역항암치료를 접목하는 치료를 시행하는 방향으로 패러다임이 바뀌고 있다. 


Q: 글로벌 가이드라인들에서는 티쎈+아바 병용 치료에 대해 어떻게 권고하고 있는가.

A: Child-Pugh class A에서 BCLC C거나 색전술에 큰 효과를 보지 못한 환자에게 우선적으로 권고하고 있다. 이로 인해 렌비마와 넥사바는 1차 치료에 대한 권고 수준이 조금 밀려나게 됐다. 

미국 NCCN 가이드라인에서는 티쎈+아바 병용요법에 대해 선호요법(preferred option)으로 권고하고 있으며, 유럽 ESMO 가이드라인에서도 표준요법(Standard of Care)으로 권고하고 있다. 다만 NCCN가이드라인에서는 티쎈+아바 병용에 대한 2개의 중요한 코멘트를 달았다. 티쎈+아바 병용 치료시 최근 6개월 이내에 내시경 검사를 시행한 적이 없다면 시행하라는 것과, 또 다른 하나는 아바스틴에 대해서는 바이오시밀러를 사용해도 된다는 내용이다. 

현재 국내에서도 간암 가이드라인이 개정 작업 중인데, 글로벌 가이드라인들과 크게 다르지 않게 가이드라인에 반영될 것으로 생각된다. 


Q: 국내뿐 아니라 전세계적으로 티쎈+아바 병용요법의 처방 경험이 가장 많은 의료진 중 한명으로서 간암 환자들과 의료진들에게 전하고 싶은 메시지가 있다면.

A: 국내에서 진행된 리얼월드 연구에서 티쎈+아바는 IMbrave150 연구의 치료 효과가 재현됐고 부작용적인 부분에서도 크게 다르지 않다는 결과가 나왔다. 출혈 위험 역시 RCT에 비해 크게 높아지지 않는다는 점까지 확인된 만큼 보다 국내 간암 환자들에게 보다 자신있게 처방해 볼 수 있을 것 같다.

그간 간암 환자들은 항암치료 옵션이 다양하지 않았기 때문에 부작용이 심하더라도 다른 선택지가 없었다. 이에  항암 부작용에 대한 두려움과 치료 효과의 미진함으로 인한 거부감을 가지는 환자들도 일부 존재하고 있다. 하지만 이제는 시대가 달라졌다. 담당 환자 중 최고 고령인 환자가 92세인데 2년째 큰 부작용없이 티쎈+아바 병용으로 치료를 이어가고 있고, 현재 완치에 가까울 정도의 효과를 보이고 있다. 더욱이 최근 보험 급여까지 적용되면서 환자들의 부담까지 줄어들었다. 3상 임상에서 치료를 받은 환자들의 약 10%가 완전관해에 도달한 만큼 면역항암치료의 힘에 기대를 가져보는 것이 좋을 것 같다. 모든 환자들에게 도움이 될 수는 없겠지만, 보다 적극적으로 면역항암치료를 받는다면 이전과는 비교할 수 없는 좋은 결과가 있을 것이라고 생각한다. 

김태완 기자  kmedinfo@hanmail.net
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