알파-갈락토시다아제A(α-galactosidase A) 효소의 결핍으로 리소좀에 당지질(Gb3,Lyso-Gb3)이 쌓여 장기에 손상을 일으키는 희귀질환 '파브리병'. 성 염색체 중 하나인 X염색체의 유전자 변이로 인해 발생하는 이 질환은 어머니가 환자일 경우 성별에 관계없이 자녀는 50% 확률로 유전되며, 아버지가 환자일 경우 딸은 100% 변이를 가지게 되는 유전질환이다.
파브리병 환자 사망과 관련된 주요 장기는 심장과 신장으로, 특히 심장은 전체 파브리병 환자의 60% 가량이 심장질환을 보유하고 있는 것으로 알려져 있다. 환자 사망 원인의 약 70% 가량을 차지할 정도로 환자 예후에 중요한 장기인 것.
파브리병의 가장 대표적인 치료법은 효소대체요법(ERT, Enzyme Replacement Therapy)이다. ERT는 환자에게 부족한 효소를 주기적으로 공급해 세포 내 당지질이 축적되는 것을 감소시키고, 장기합병증 진행도 예방할 수 있다고. 하지만 무엇보다 장기에 비가역적인 손상을 초래하는 질환인 만큼 조기 진단과 치료가 최우선으로 꼽힌다.
국내 파브리병 환자들이 초기 증상 발현 후 진단까지는 평균 10~15년이 소요되는 것으로 알려져 있다. 치료가 늦어지는 이유는 질환에 대한 낮은 인지도와 고가의 ERT 약제비가 주요 원인으로 꼽히고 있다.
실제로 환자의 1년 치료비는 2천만원에 달한다고. 본인부담상한제로 500만원 초과분을 돌려 받게 되지만, 이 역시 사후에 환급되는 금액이기 떄문에 치료를 위해서는 목돈이 필요한 상황이다. 더욱이 장기적으로 치료를 받아야 하는 파브리병 환자들에게는 치료 비용 부담이 커지는게 현실이다.
다행이도 최근 일부 병원에서 환자들의 적극적인 치료를 위해 본인부담상한제 사전급여제도를 시행하기 시작했다. 본인부담상한제 사전급여제도는 환자가 1년 동안 본인부담상한 금액인 500만원까지만 비용을 지불하고, 초과되는 비용에 대해서는 병원이 대리 지급한 후 환급을 받는 제도다. 1년에 2천만원의 치료 비용이 필요했던 환자 입장에서는 경제적인 부담을 크게 줄일 수 있게 되는 셈이다.
이에 본지는 원내에 본인부담상한제 사전급여제도를 도입한 성빈센트병원 심장내과 김지희 교수를 만나 파브리병의 진단과 치료 현황, 심장내과의 역할에 대해 들어보는 자리를 가졌다.
Q: 파브리병의 진단은 어떻게 진행되며, 질환의 유병률은 어떠한가?
A: 파브리병은 X염색체로 인해 발생되기 때문에 성별에 따라 진단이 조금 다르다. 파브리병은 전형적인 타입(classical type)과 변이형(variant type)으로 나눌 수 있고, 변이형 중에서도 심장 변이형(cardiac variant), 신장 변이형(renal variant) 등으로 나눌 수 있어 진단과 분석에 많은 시간이 소요된다. 하지만, 원칙적으로는 유전자 질환이기 때문에 유전자 변이 여부가 가장 중요하다. 그 다음으로는 효소의 활성도(enzyme activity)가 중요한 포인트가 될 수 있다.
남성 환자에서는 유전자 변이와 함께 효소 활성도의 감소가 중요하지만, 여성 환자의 경우 X염색체가 2개이기 때문에 유전자 변이가 있더라도 효소 활성도가 떨어지지 않는 경우도 다수 있어, 필수 요건이라고 보기 어렵다.
파브리병의 유병률은 문헌상 2만~4만 명당 1명으로 알려져 있지만, 현재 우리나라의 파브리병 환자는 200명이 채 되지 않고, 이중에서 치료중인 환자도 150명 정도에 불과하다. 연세대 홍그루 교수님의 논문에 따르면 비후성 심근증(hypertrophic cardiomyopathy) 환자 273명을 조사했을 때 3명이 파브리병으로 나타나 유병률이 1%가 넘었고, 그 중에서도 비전형적인 비후성 심근병증, 부정맥, 자율신경증상(autonomic symptom)이나 심전도에 특이적인 환자들을 조사했을 때 16명 중 3명(18.8%)이 파브리병 환자로 나타났다. 하지만, 희귀질환이기 때문에 명확한 유병률은 문헌마다 조금씩 차이가 있고, 그리고 어떤 환자를 스크리닝 하는가에 따라서 다를 수 있다.
대만 등 신생아 스크리닝을 시행하는 국가에서는 스크리닝의 범위가 넓기 때문에 유병률이 떨어진다. 즉 얼마나 많은 사람을 스크리닝 하는가에 따라 차이가 있을 수 있지만, 대략 2만~4만명 중 1명 정도를 유병률로 볼 수 있다.
Q: 대부분의 희귀질환들이 의학유전학과, 소아청소년과 등에서 다루는 것과 달리 파브리병은 심장내과의 역할도 중요한 것 같다.
A: 심장은 파브리병 환자의 사망에 관련된 주요 장기 중 하나다. 파브리병 환자 중 심장의 문제로 사망하는 경우가 글로벌 데이터에서 약 64~70%에 달하며, 신장이 그 다음으로 높다. 과거에 비해 초음파 기술의 발달과 심장내과 의사 수도 증가해 파브리병 환자들을 위해 더욱 많은 역할을 할 수 있게 됐다.
1898년 피부과 의사인 ‘앤더슨’과 ‘파브리’가 처음 파브리병을 발견하게 됐다. 피부에 나타나는 혈관각화종(angiokeratoma)으로 파브리병이 처음 알려지게 됐다. 이후 단백뇨(proteinuria) 검사를 통해 투석 환자에서 많이 발견했지만, 최근에는 심전도와 심장 초음파로 발견하는 경우가 많아졌다.
Q: 파브리병 같은 경우에도 조기 진단, 조기 치료가 중요하다고 알고 있다. 심장 초음파로 환자를 발견하는 것과 단백뇨로 환자를 발견하는 것 중에서 어떤 게 조기 진단에 도움이 되는가?
A: 파브리병은 전신 질환이지만 환자마다 증상이 나타나는 양상이 다르다. 전형적인 타입(classical type)의 환자라 하더라도 심장 기능이 먼저 떨어지고 단백뇨(proteinuria)가 더 우세하게 나타나는 경우도 있어서 심장 기능 저하나 단백뇨 중 어떤 게 먼저 나타나는지 정확하게 얘기하기는 어렵다.
연구자로서 파브리병의 유전자형(genotype)에 따라서 표현형(phenotype)이 달라지는지 확인해보고 싶은 욕심이 있으나 파브리병은 희귀질환이고 우리나라는 유전질환 환자에 대한 개인정보에 있어서 까다롭기 때문에 연구를 제대로 하기는 어렵다는 점은 안타깝게 생각한다.
Q: 최근 파브리병을 진단한 케이스가 있다면 소개해 달라.
A: 약 7년 전에 우연히 파브리병 환자를 발견하게 됐다. 이 환자는 심전도와 초음파에서 LVH(좌심실비대)가 확인됐으며, 단백뇨도 함께 확인됐다. 대부분의 비후성 심근증(hypertrophic cardiomyopathy, HCMP) 환자는 초음파(echo)에서 좌심실 이완기능(diastolic function)과 LVEF(좌심실박출율)가 떨어지고 심부전이 생기기 전까지는 크게 증상을 호소하지 않는 경우가 대부분이다. 그러나, 이 환자는 30대 후반의 젊은 나이고 부정맥(arrhythmia) 등이 없는데도 가슴의 통증(chest discomfort)과 전신의 통증을 호소했으며, 다리에 부종(leg edema)이 발견되는 등 기존의 HCMP와 다른 양상을 보였다. 검사 결과 VUS(variants of uncertain significance, 불확실성 변이형) 환자임을 확인할 수 있었다. 그 이후로도 심전도나 초음파에서 비후성 심근증처럼 보이지만 일반적인 증상과 다른 경우 스크리닝을 통해 파브리병 환자 유무를 확인하고 있다.
Q: 부모, 가족 등에서 파브리병이 발견되어 자발적으로 검사를 받는 경우도 많은가?
A: 인덱스 환자(지표 환자, 가족 중 처음 발견된 환자)를 발견하면 파브리병이 유전질환이라는 것을 설명하고 가계도를 그리게 한다. 파브리병은 가계도 검사를 통해 많게는 5~8명의 환자가 발견되곤 한다.
유전질환, 희귀질환 중에 치료할 수 있는 병은 아주 적지만, 이 중 치료가 가능한 파브리병은 적극적으로 환자와 가족을 설득하는 것이 필요하다. 아직 일부 환자의 경우 유전질환에 대한 부정적인 인식 때문에 검사를 거부하는 경우도 있지만, 대부분의 환자들은 잘 따라와준다.
Q: 신장내과에서는 파브리 연구회를 만들어 활동 중이다. 심장학회측에서는 파브리병 환자의 치료환경 개선을 위해 어떤 노력을 하고 있는가?
A: 파브리병은 조기 진단이 제일 중요하기 때문에 이를 위해 학회에서 파브리병에 대한 인식과 경험을 공유할 수 있는 시간들을 많이 가지려 노력하고 있다.
심장내과와 신장내과 선생님들이 합동으로 가이드라인 발간을 진행했고, 질환과 관련된 최신 지견 공유 등을 위해서도 노력하고 있다. 파브리병은 심장내과 뿐만 아니라 다양한 과와 함께 다학제적 접근이 필요한 질환 중 하나이기 때문에 각 분야의 선생님들을 초청해서 학회를 진행하기도 하는 등 협력이 활발한 편이다.
Q: 파브리병의 치료는 어떻게 이뤄지는지 궁금하다. 또 치료에 있어서 중요한 점은 무엇인가.
A: 파브리병은 알파갈락토시데이즈 효소의 활성도(enzyme activity)가 떨어져 발생되는 질환이므로 효소를 공급해 주는 게 가장 중요하다. 또한, 질환으로 인한 다양한 증상들의 치료가 동반되어야 한다.
궁극적으로는 효소의 공급이 장기(Organ) 손상 방지를 목적으로 하기 때문에 만약 환자가 심장에 문제가 있다면 심부전이나 부정맥, 이로 인한 합병증 등을 방지하기 위한 심장 치료가 동반되어야 한다. 또한, 단백뇨가 있는 환자는 신부전(renal failure)으로 진행되지 않도록 신장내과 선생님들과 다학제 진료를 진행해야 한다.
일부 파브리병 환자들은 손발통증이 심해, 통증의학과를 통해 발견되기도 하는데, 초기에 적극적으로 통증 조절을 같이 진행해 환자의 삶의 질이 떨어지는 것을 방지해야 한다. 이와 함께 질환으로 인한 정신적 부분에 대한 지지 및 보살핌도 필요하다.
Q: 파브리병 ERT 치료제는 두 종류가 있는데, 각 약제들의 장단점에 대해 설명해 달라.
A: ERT는 파브리병 치료의 핵심이며, 우리나라에는 두 종류의 ERT 주사제가 있다. 아갈시다제알파와 아갈시다제베타 모두 5년 생존(survival) 데이터도 괜찮고 심장 증상과 관련된 효과가 좋다.
파브리병 환자들은 2주 간격으로 ERT 주사를 맞아야 하는데, 직장을 다니는 환자들은 2주에 한 번씩 내원해 장기간의 투여를 하기 어려울 수 있기 때문에 시간에 대한 부분이 상당히 중요하다. 또한, 알러지 반응(allergy reaction)으로 인해 부작용을 경험하면 그렇지 않은 편안한 약제를 선호하는 경우도 있다.
다케다제약의 레프라갈(아갈시다제 알파)은 인간 세포주를 기반으로 생산돼 면역 반응이 적다. 또한 투약 시간이 약 40분 정도로 짧아 시간에 대한 환자들의 부담이 상대적으로 낮다. 아갈시다제 베타의 경우 처음 약 4시간 이상의 시간이 소요되며, 향후 환자의 적응도에 따라 단축을 고려하게 된다.
Q: 레브라갈의 투약시간이 짧다는 점은 환자 입장에서 상당한 장점이 될 것 같다.
A: 레프라갈의 가장 큰 장점은 투약 시간이 짧은 것과 면역 반응이 상당히 적은 것이다.
인간세포주 유래의 장점으로 항체 형성이 낮아서 환자들의 장기 손상이 드물기 때문에 생존(survival) 기간이 길어진다. 글로벌 데이터를 보면 레프라갈은 심장 증상과 기능을 개선하는데, 10년간 투여 받은 환자의 98%에서 심부전과 협십증 증상이 개선되거나 유지되었다. 또한 남성의 경우 기대 수명 중앙값이 60세에서 77.5세로 17.5년 연장되었다.
또한, 짧은 주사 시간도 환자들의 부담을 덜어준다. 처음 파브리병에 대해 설명하면 환자들이 두렵게 받아들이지만, 치료를 시작하면 1시간도 안 걸리기 때문에 질환에 대한 부담감이 감소하게 되는 것 같다.
Q: 최근 코로나19로 인해 환자들의 병원 방문이 어려운 상황이다. 이로 인해 기존 환자의 지속적인 ERT 투여도 어려움이 있을 것 같다.
A: 코로나로 인해 전국민 모두가 어려운 상황이지만, 정기적으로 주사를 맞아야 하는 파브리병 환자에서도 어려움이 매우 크다.
파브리병 환자는 ERT 치료를 위해 입원하는 경우가 많은데, 병원 정책상 입원 환자는 코로나 검사를 해야 하기 때문에 2주마다 매번 코로나 검사를 해야 한다. 감염관리실을 통해 검사 횟수를 조절했지만, 4주에 1번은 코로나 검사가 필요해 입원 치료의 불편함이 있다. 또한, 외래 주사실을 이용하는 환자 역시 치료 중 미열이 발생할 수 있는데, 이 때에도 코로나 검사를 진행토록 하고 있어 불편함이 있다.
Q: 파브리병 환자를 위해 원내에 본인부담상한제 사전급여제도를 도입하셨다고 들었다. 치료비용이 큰 희귀질환자에게 어떠한 장점이 있는가?
A: 희귀질환 환자라고 해서 모두 H카드(희귀질환자 의료비 지원 사업)가 나오는 것은 아니다. 국가에서 주는 기본적인 H카드를 가진 희귀질환자와 H카드가 없는 일반 환자들은 입원 및 외래 수가가 다르다. 만약 H카드가 없는 환자가 외래에서 ERT 주사를 맞는다면 1년간 주사 비용의 10%인 약 2천만원 이상을 내야 한다. 이렇게 1년 동안 치료를 받은 다음 심평원을 통해 의료비 본인부담상한제 기준인 약 500만원의 초과분을 되돌려 받는다. 이를 본인부담상한제 사후환급제도라고 한다. 사후환급제도 환자는 치료비를 환급받는 1년 동안 비용을 지불해야하는 부담이 있고 꾸준한 치료를 꺼리게 될 수 있다. 때문에 병원에서 환자 대신 부담을 지고 향후 병원이 환급을 받는 사전급여 방식으로 변경해 환자의 비용 부담을 덜어주고자 한 것이다. 병원에서 본인부담상한제 사전급여제도를 도입하면 환자가 초기 동안만 약 500만원 정도만 부담하고, 이후에는 추가 비용 부담 없이 치료를 받을 수 있어 환자 입장에서는 경제적인 부담을 덜 수 있다.
Q: 최근에는 경구용 치료제도 등장했다. 치료시 경구제와 주사제 치료 중 어떤 약제가 효율적인지 효율적인지 궁금하다.
A: 최근 파브리병에 주사제 외에 경구제(oral)가 들어왔는데, 환자에 따라 적합한 치료를 하는 것이 필요하다.
경구제는 파브리 환자 중 20~30%정도로 추청되는 순응변이 유전자(Amenable Mutation)환자에게만 ERT 1년 치료 뒤 사용할 수 있다. 본 병원의 환자 중 해당되는 케이스가 없어 아직 경구제의 사용 경험이 없다. 또한, 완전하게 임상 스터디가 된 상황이 아닌데 경구약제를 쓰는 것은 질환의 진행(progression)에 있어서 의문을 가질 수밖에 없다. 주사약제를 도저히 못 맞겠다는 환자들에게는 경구제가 대안이 될 수 있겠지만, 후발주자이기 때문에 효과에 대한 데이터가 더 필요한 상황이라 환자들에게 추천하기는 조금 어렵다고 생각한다.
Q: 향후 파브리병 환자들의 치료 환경 개선을 위해 나아가야 할 방향이 있다면?
A: 국가에서 의료비 지원 제도와 본인부담상한제 등으로 혜택을 주기는 하지만, 아직 치료비용에 대한 부담이 높은 것은 안타까운 부분이다. 또한, 스크리닝을 통해 파브리병 유전자가 나오더라도 LVH나 프로틴율이 특정 수치에 도달하지 못하면 환자들은 치료를 받지 못한다. 심장은 좌심실벽의 두께가 12mm 초과인 환자부터 보험이 적용되는데 심장 초음파에서도 LVH가 아직 12mm가 안됐고 단백뇨도 기준선에 미치지 못하는 환자들은 증상이 나빠질 때까지 기다렸다가 치료를 하는 것이 과연 옳은가에 대한 생각을 많이 한다. 파브리병 유전자가 스크리닝에서 정확하게 확인되는 환자들은 초기에 적극적으로 치료할 수 있는 방법을 마련하는 것이 필요하다고 본다.
또한 유전자 검사를 하면 병원성(pathogenic), 유사 병원성(likely pathogenic), 의미가 불확실한 변이(variants of unknown significance, VUS)가 있다. VUS가 나오면 의사로서는 난감하다. 환자의 심장 문제를 진단해 임상 자료가 있는데도 불구하고 VUS라는 이유 때문에 행정적인 절차를 진행하기 위해서 치료를 1년이나 뒤에 미뤄야 했던 환자도 있었다.
더불어 병원 및 외부 기관과의 환자 개인정보 보호로 인해 환자의 유전자 검사 후 변형 여부에 대한 공유가 불가하다. 임상의 입장에서는 VUS 진단 후 분석을 통해 병원성 여부에 대한 확인까지 어려움이 있으므로 유전자 검사 기관에서 유전자 변형 여부도 함께 공유해주면 매우 좋을 것 같다. 이는 단지 파브리병 만의 문제는 아니며, 아밀로이드증 등 다른 질환에서도 마찬가지다.
특히, 우리나라의 경우 VUS는 치료 대상이 안돼 임상적으로 환자에서 분명히 질환이 진행되고 있음에도 불구하고 유전자 검사 결과가 VUS인 경우 치료에 문제가 생긴다. 환자에서 질환이 진행되지 않고 조기에 적절한 치료가 이뤄질 수 있도록 환자의 유전자 변형의 병원성 여부를 공유할 수 있는 시스템이 있었으면 좋겠다.