인구 고령화 속도가 빨라짐에 따라 발병률과 사망률이 급격하게 증가하고 있는 질환이 있다. 고령의 환자들이 주를 이루고 있는 대표적인 혈액암 '다발골수종'이 바로 그 주인공.

다발골수종은 병이 호전되더라도 재발률이 80~90%에 달하는 것으로 알려져 있다. 더욱 문제는 재발 시 기존 치료에 반응하지 않을 뿐더러, 전체 환자의 대다수를 차지하고 있는 고령 환자들은 재발에 대한 치료를 지속하기 쉽지 않아 2차 치료 약제 선택이 무엇보다 중요하다. 

최근에는 효과가 입증된 다양한 다발골수종 치료제들이 등장해 재발 후 2차 치료에 탄력이 생겼다. 하지만 그만큼 치료 옵션이 다양해져 최적의 치료 전략 수립은 더욱 복잡해진 상황. 특히 국내에서는 치료제에 대한 급여 혜택이 제한적이어서, 약제 선택 시 보험 급여 적용 여부까지 고려해야 하는 처지다. 

다행인 것은 이런 까다로운 조건들을 충족시키는 다발골수종 2차 약제로  '키프롤리스(성분명 카르필조밉)'가 국내에서 보험급여가 적용되고 있다는 점이다. 

키프롤리스는 3상 임상연구를 통해 무진행생존기간(PFS)과 전체생존기간(OS)의 연장 효과를 입증한 약물이다. KRd 요법(키프롤리스 + 레날리도마이드 + 덱사메타손)의 효능을 탐색한 ASPIRE 연구 결과, KRd 요법은 이전에 한 가지 이상 치료를 받은 다발골수종 환자를 대상으로 기존 치료법(Rd) 대비 12개월 더 연장된 무진행생존기간(PFS)을 입증했고, 전체생존기간(OS)도 47.3개월 달성한 것으로 확인됐다. 특히 키프롤리스는 조혈모세포 이식이 어려운 고위험군 및 70세 이상의 고령환자에서도 동일하게 우수한 치료 효과와 안전성을 확인했다. KRd 요법은 고위험군에서 무진행생존기간 중앙값 (mPFS) 23.1개월을 보였고, 질병 진행 위험은 29.7% 감소시켰으며 완전관해(CR) 이상의 반응을 보인 환자는 22.1%로 나타났다. 70세 이상 고령 환자군에서 mPFS 23.8개월을 달성했으며, 질병 진행 위험은 24.7% 감소시킨 것으로 나타났다. CR 이상의 반응을 보인 환자는 38.8%로 Rd 요법 4.3% 대비 약 9배 높은 반응률을 보였다.

2제 병용인 Kd요법(키프롤리스 + 덱사메타손)은 ENDEAVOR 연구에서, 이전에 한 가지 이상 치료를 받은 다발골수종 환자를 대상으로 mPFS를 18.7개월 나타내며 Vd 요법보다 약 2배 개선된 효과를 보였고, Kd 요법의 OS는 Vd 요법보다 7.6개월 연장된 결과를 보였다. 지난해 5월에는 재발·불응성 다발골수종 환자 치료에서 Kd 주 1회 용법용량에 대한 적응증을 추가로 획득하며 편의성까지 더해졌다. Kd 주 1회 병용요법의 효과와 안전성을 평가한 ARROW 연구 결과, Kd 주 1회 요법은 무진행 생존기간 중앙값(mPFS) 11.2개월로, 주 2회 요법군의 7.6개월보다 3.6개월 더 연장된 것으로 확인됐다. 안전성 역시 기존 주 2회 요법과 비교해 유사한 것으로 나타났다.

이에 본지는 이대 목동병원 혈액종양내과 박영훈 교수를 만나 다발골수종의 치료 전략과 키프롤리스의 효용성에 대해 들어보는 자리를 가졌다. 

이화여자대학교 목동병원 혈액종양내과 박영훈 교수
이화여자대학교 목동병원 혈액종양내과 박영훈 교수

Q: 다발골수종은 치료를 받았음에도 재발하거나 반응을 보이지 않는 환자가 많고, 재발 및 불응이 반복될수록 기존 치료제로는 효과를 지속하기 어렵다고 알고 있다. 재발·불응성 다발골수종 2차 치료제를 선택할 때 가장 고려해야 하는 기준은 무엇인가?

A: 다발골수종 치료의 궁극적인 목표는 1차 치료 및 재발 치료에서 생존기간을 최대로 연장하는 것이다. 이를 위해 치료 이후에 다시 병이 악화되는, 즉 재발될 때까지의 기간을 연장시키는 것이 가장 중요한 포인트다. 여러 임상 데이터나 실제 진료현장 경험에 따르면, 재발 환자의 경우 2차 치료에 반응하는 환자가 1차 치료에서 반응한 환자의 절반정도로 확연히 줄어든다. 3차, 4차 치료에도 재발하게 되면 1차 치료의 10~20%의 환자만이 치료에 반응한다. 따라서 첫 번째 재발 이후 2차 치료까지가 굉장히 중요하며, 이 기간 내에 장기간 치료 효과를 확인하고 다음 재발까지의 기간을 늘릴 수 있는 2차 치료제를 고려해야 한다. 실질적으로는 1차 치료에서 선택한 치료법에 따라서 2차 치료제가 좌우된다. 재발 또는 불응을 한 환자가 2차 치료를 할 때, 이전 치료에서 사용한 약제와 그 약에 대한 반응 상태, 환자의 컨디션, 기저질환 여부 등을 고려해 2차 치료제를 선택한다.

현재 다발골수종 2차 치료에서는 키프롤리스 기반 치료 요법이 가장 좋은 치료 강도(potency)를 보인 것으로 알려져 있다. 2020년 미국종합암네트워크(NCCN) 다발골수종 치료 가이드라인에서 재발∙불응성 다발골수종 환자에 카테고리 1(category 1)으로 키프롤리스 기반 병용요법을 권고하고 있다. 따라서 KRd 요법(카르필조밉, 레날리도마이드 및 덱사메타손 3제 병용요법), Kd요법(카르필조밉 및 덱사메타손 2제 병용요법) 등 키프롤리스 기반의 병용요법을 가장 선호하고 있다. 키프롤리스는 여러 임상 데이터에 기반해 자가조혈모세포이식 이후 재발을 한 경우 또는 비이식군 중 고령환자에서도 2차 치료제로 가장 우선적으로 권고되고 있다. 실제 많은 의료 전문가들이 키프롤리스의 효과에 대해 동의하고 환자에게 추천하고 있다.


Q: 국내에서는 재발·불응성 다발골수종의 치료옵션으로서 키프롤리스가 사용되고 있다. 그 동안의 임상적 경험을 통해 확인한 키프롤리스의 효과와 차별화된 특장점은 무엇인가?

A: 임상에서 보여주었던 에비던스 기반의 데이터들을 진료 현장에서도 동일하게 확인하고 있다는 게 장점이다. 키프롤리스는 우수한 생존연장 효과를 보인다는 특장점을 가지고 있다. 이전부터 키프롤리스 기반의 KRd 요법, Kd 요법을 많이 사용해왔고, 특히 비이식군에서 Kd 요법으로 치료한 경험이 많다. 임상적 경험에 따르면 키프롤리스는 실제 치료에서도 고령환자들이 치료를 잘 견디고 임상적 효과를 보이는 것으로  확인했다.

또한 키프롤리스는 환자의 안전성(safety)과 내약성 측면에서 뛰어난 치료제이다. 다발골수종 특징상 고령환자들이 많다보니 심혈관계 문제를 예측할 수 있는 심전도검사(EKG), 뇌나트륨이뇨펩티드(BNP) 등 수치를 치료 단계마다 모니터링하며 치료를 진행한다. 그 결과, 키프롤리스는 피부 발진과 같은 심각하지 않은 부작용을 제외하면 심각한 심혈관계 문제가 나타나지 않았다. 이런 경험에 기반해 최근 고령환자에게도 키프롤리스 치료를 진행하고 있으며, 여러 기저질환을 가진 환자에게도 잘 사용할 수 있을 것으로 예상된다.

최근 Kd요법은 주 1회 투약이 가능하도록 적응증이 확대되며 투약 편의성을 더욱 향상시켰다. 주 2회 내원해야 했던 기존 치료법과 비교해 주 1회 Kd 요법으로 환자의 치료 부담을 크게 줄였다. 


Q: 1차 치료 이후 KRd 요법이나 Kd 요법으로 높은 치료효과를 기대할 수 있는 환자군은 누구인가?

A: KRd 요법은 자가조혈모세포 이식 후 재발한 모든 환자에서 가장 우월한 치료 옵션이다.  Kd 요법 또한 비이식군에서 높은 치료 효과를 기대할 수 있어 실제로 많이 사용되고 있다. 

이전에 한 가지 이상 치료를 받은 재발∙불응성 다발골수종 환자를 대상으로 진행한 ASPRIE 임상연구 하위분석 결과, KRd 요법은 무진행 생존기간 중앙값(mPFS) 29.6개월 달성해 Rd 요법의 17.6개월 대비 12개월 더 연장된 PFS를 입증했다. 또한 KRd 요법은 동일한 환자군을 대상으로 mOS 47.3개월을 보이며, Rd 요법의 35.9개월 대비 11.4개월 연장된 OS를 확인했으며, 과거 보르테조밉 투여 여부와 관계없이 대조군 대비 OS를 개선했다.

이전에 한 가지 이상 치료를 받은 재발∙불응성 다발골수종 환자를 대상으로 한 ENDEAVOR 임상연구 하위 분석 결과, Kd 요법은 22.2개월의 mPFS를 달성해, Vd 요법의 10.1개월 대비 12.1개월 더 연장된 PFS를 입증했다. Kd 요법은 동일한 환자군을 대상으로 51.3개월의 mOS를 보이며 4년 이상의 mOS를 달성했으며 대조군 대비 7.6개월 더 연장된 결과를 확인했다.

특히 이식 후 약 2년 사이에 조기 재발을 한 고위험군의 경우 깊은 반응(Deep Response)를 유도할 수 있는 제제가 필요하다. 프로테아좀 억제제(proteasome inhibitors, PI) 중 고위험군에 대한 치료옵션별 효능을 비교한 대규모 연구에 따르면, 키프롤리스는 다발골수종 고위험군에서 우수한 생존기간 연장 효과를 보였다. 

ASPIRE 하위 분석 연구 결과, KRd 요법은 세포유전적으로 고위험군(cytogenetic high risk)에 속하는 재발∙불응성 다발골수종 환자에서 mPFS 23.1개월을 보였고, 질병 진행 위험은 29.7% 감소시킨 것으로 나타났다. 완전관해(CR) 이상의 반응을 보인 환자는 22.1%로 나타났다. ENDEAVOR 하위 분석 연구 결과, Kd 요법은 Vd 요법 대비 이전에 한가지 치료를 받은 65~74세 재발∙불응성 다발골수종 환자의 OS를 12개월 더 연장시킨 것으로 나타났다. 

이에 2차 치료에서 PI제제를 사용하는 환자에게 높은 치료 효과를 기대할 수 있는 키프롤리스를 사용하고 있다.


Q: 2차 치료제로 KRd 요법과 Kd 요법을 활용한 실제 환자 사례를 소개해 달라.

A: KRd 관련 사례 먼저 말씀드리면, 이유 없이 몸이 부어서 동네 병원을 갔는데 다발골수종이 의심된다고 하여 혈액종양외과에 내원한 40대 남성 환자였다. 검사 후 3기 다발골수종 진단을 받았고, 신장과 뼈에 전이가 진행됐으며 빈혈도 앓고 있었다. 이 환자의 경우 자가조혈모세포 이식 대상군이었기 때문에 VTd 요법으로 엄격한 완전관해(sCR)에 도달할 수 있었으나, 이식 후 3개월 뒤 M단백이 나오기 시작했고 6개월 조금 지났을 때 재발이 확인됐다. 1년 안에 재발한 고위험군 케이스로, 재발 후 2차 치료로 KRd 요법을 사용했고 6회차 치료까지 지속했다. 첫 번째 치료 주기 이후 M단백이 없는 완전관해(CR)까지 굉장히 빠르게 도달했고, 6회차까지 치료한 이후 두 번째 이식을 받으며 빠르게 상태가 호전됐다. 이식군 환자 중 가장 빠르게 치료 효과를 보인 사례였다. 

Kd 요법 사례도 너무 많아 특별히 꼽기가 어려운데, 대부분 비이식군에서 2차 요법으로 많이 사용했고, 환자들이 큰 문제없이 치료를 지속했다. 평소 1차 요법으로 비이식군에서 Rd 요법(레날리도마이드+덱사메타손)을 많이 써왔기에 거의 대부분 2차 치료로 Kd 요법을 선택했다. 연세가 많은 고령환자분에게 Kd 치료를 진행했을 때, 치료 반응도 빠르게 오고 내약성도 좋았다.


Q: 실제 고령환자에서 키프롤리스를 어떻게 처방하고 있는가? 환자들의 연령대가 어떻게 되는지 궁금하다.

A: 실제로 고령 환자 연령대는 대부분이 70대 이상이다. 70세 이상의 고령의 환자에서도 내약성을 고려하여 가장 높은 치료효과를 기대할 수 있는 키프롤리스를 2차 치료에 고려하고 있다. 

또한 다발골수종 치료는 70세를 기준으로 자가조혈모세포 이식 가능 여부를 판단 후 진행한다. 70대 이상 고령층은 이식이 어려운 비이식군으로 분류해 항암치료를 시작한다. 비이식군에서는 1차 치료에 레날리도마이드 기반의 치료를 시작하여 2차 치료에서는 Kd 요법을 우선적으로 고려하고 있다. 

Q: 키프롤리스는 삶의 질에서도 긍정적인 영향을 미친다는 연구 결과가 있다. 진료현장에서 키프롤리스 처방 후 환자 삶의 질 개선이 나타났는가?

A: 다발골수종 치료의 큰 축은 생존기간 연장, 완전관해 반응 등 효능과 환자의 삶의 질 개선도이다. 다발골수종은 백혈병 등 다른 질환에 비해 환자가 호소하는 증상들이 굉장히 많고 환자가 느끼는 피로도 높다고 호소할 정도로 치료과정이 더욱 힘들다. 특히 환자들이 다발골수종 진단 전에 내원하는 가장 큰 이유는 통증 때문이다. 주로 허리 통증을 앓는 경우가 많고, 압박 골절로 인한 손발 마비 등으로 내원하곤 한다. 허리통증이 극심한 경우 침대에서 일어날 수 없을 정도로 움직이기 어려워 마약성 진통제를 장기간 사용해야 하기도 한다. 이런 환자들에서 키프롤리스를 통한 항암치료로 통증이 완화되고 삶의 질이 더 나아지는 모습을 확인했다. 실제로 허리 통증으로 인해 누워만 계시던 환자가 키프롤리스 치료 후 스스로 걸을 수 있게 되어 환자의 치료 만족도가 높았다.

신장 기능이 나빠져서 혈액 투석을 해야하는 한 환자는 M단백 수치가 7~8에 달할 정도로 굉장히 높았다. 최근 이 환자가 다발골수종 치료 후 투석을 중단할 정도로 상태가 많이 호전되어 환자 본인의 삶의 질이 크게 개선됐다. 투석을 안 하게 되면서 병원에 방문하는 횟수가 줄어들고 투석과 관련된 합병증들이 사라져 삶의 질이 좋아졌다. 이후 다발골수종 치료를 더욱 적극적으로 받고 있다. 과거에 신장 기능 이상으로 고통을 호소하며 항암 치료를 늦추고 싶어하던 환자가 점차 컨디션을 회복하면서 항암치료를 잘 따라오게 됐다. 환자의 삶의 질 개선이 더 나은 항암 치료로 이어질 수 있었다. 이와 같이 신장 기능, 허리통증, 압박골절 등으로 극심한 고통을 호소하는 환자들에게 키프롤리스를 통한 항암치료로 통증을 개선할 수 있다. 특히 키프롤리스는 빠른 반응속도를 보이며 단기간에 M단백 수치를 낮추는 동시에 통증을 개선할 수 있는 치료제다.

최근 다발골수종 항암치료시 신장 기능 회복에 대해 관심이 많다. 실제 혈액 투석을 했던 환자에서 키프롤리스 치료 후 투석을 하지 않는 사례들이 나타나고 있다. 이런 환자를 통해 키프롤리스가 우수한 치료 효과를 통해 환자의 삶의 질에 긍정적인 영향을 미치는 치료제임을 확인할 수 있었다. 


Q: 편의성만을 놓고 따지자면 2차 치료제 중에는 경구제(익사조밉)도 존재하고 있다. 익사조밉과 키프롤리스의 장단점이 각각 무엇이라고 생각하는가? 또한 더 선호하시는 약제가 있다면 그 이유도 말씀 부탁드린다.

A: 치료 효능 부분을 고려했을 때 치료 강도(potency)가 좋게 나오는 키프롤리스를 2차 치료에서 더욱 선호하는 편이다. 또한 키프롤리스와 같은 주사제를 맞게 되면 의료진이 환자 상황에 따른 치료 조절이 가능하다. 환자가 내원하지 않으면 연락을 하거나, 환자 상태를 보면서 용량을 조절하는 등 치료를 조절할 수 있다. 또한 다발골수종 고위험군에서 키프롤리스가 익사조밉 대비 우수한 효능을 보이고 있어, 재발이 빠르게 진행된 고위험군 환자에게 키프롤리스를 처방하고 있다.

경구제인 익사조밉은 병원을 내원하는 게 쉽지 않은 고령층 환자에서 복약 편의성을 크게 높였다는 장점이 있다. 하지만 환자 스스로 약을 복용해야 하므로 환자 모니터링에 어려움이 있다. 특히 혼자 살거나 이미 많은 약들을 복용 중인 환자의 경우 제 때 복용하지 못하는 경우도 많다. 실제로 익사조밉을 처방한 환자들에게 정해진 날짜마다 약을 먹을 수 있는 약통사용을 권장하고 있다. 경구제의 편리성은 치료 효과를 반감시킬 수 있어 장단점이 있다. 또한 익사조밉은 아직 효능이나 생존기간 연장에 대한 데이터가 부족한 편이라 임상적인 데이터의 확인이 더 필요하다. 이러한 임상적 한계가 있다는 것을 감안하여 치료를 진행해야 한다. 


Q: 다발골수종 환자들의 치료 전략을 3차, 4차 치료까지 고려한다면 어떤 조합의 시퀀스로 치료 하는 게 효율적이라고 생각하는가?

A: 다발골수종은 2차 치료에서 생존기간을 최대로 연장하는 것이 매우 중요하다. 그 이유는 아무리 좋은 치료제를 쓰더라도 그만큼의 효능을 발휘하지 못하면 생존기간이 짧아지기 때문이다. 또 투여할 수 있는 대상 자체도 굉장히 적어진다. 그래서 초기 치료단계에서 치료 강도(potency)가 높은 약들을 사용하고자 한다. 

1차 치료에서 VRd 요법(보르테조밉 3제 병용요법)에 보험 적용이 된다면 이후 2차 치료는 어떤 치료제를 고려해야 하는지에 대한 논의가 이어지고 있다. 학회에서 의료진을 대상으로 설문조사한 결과에 따르면, 현재 급여 상황에서는 VRd 요법 이후 치료제로 Kd 요법을 선택하겠다는 의견이 다수이다.  


Q: 마지막으로 국내 다발골수종 치료를 위해 더 바라는 점이 있다면? 

A: 최근 다발골수종을 진단받는 국내 환자수가 크게 증가하고 있다. 건강보험심사평가원 통계에 따르면 2020년 국내 다발골수종 환자는 약 9천 명에 육박했으며, 약 10년 사이에 다발골수종 환자가 2배 이상 증가한 것으로 나타났다. 환자수가 증가한 만큼 의료진들의 다발골수종에 대한 이해의 폭도 넓어졌다. 1차 진료기관에서도 다발골수종에 대한 이해도가 높아졌고, 내과뿐만 아니라 정형외과, 신경외과 등에서도 원인을 알 수 없는 빈혈이나 뼈의 압박 골절, 신장 기능 이상 있을 경우 다발골수종을 의심하고 저희 혈액종양내과로 환자들을 많이 보내주시고 있다. 환자들도 원인을 모르는 빈혈이나 신장 기능 이상이 있으면, 특히 고형의 환자이라면, 한번쯤은 혈액종양내과에서 다발골수종이 아닌지 상담해보기를 바란다. 

다발골수종에 대한 치료는 힘들고 긴 싸움과 같다. 다발골수종은 병세가 악화와 호전을 반복적으로 겯게 되고, 또한 장기간의 치료 과정을 견디기 어려워 치료 과정에서 포기하고 싶어지는 순간이 많은 질환이다. 과거에 비하면 다발골수종 치료 옵션들이 다양해졌으나 지속적인 치료환경 개선이 필요하다고 생각한다. 백혈병, 림프종처럼 다발골수종 환자들에게도 완치라는 기쁜 소식을 전할 수 있기를 바란다. 향후 연구자들이 더 좋은 치료 방법을 개발을 지속하고, 신약과 새로운 치료 방법들이 도입이 된다면 더 많은 환자들이 큰 혜택을 볼 수 있을 것으로 기대한다.

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