천식 치료를 위한 약물들을 모두 사용했음에도 증상이 조절되지 않는 '중증 천식'. 국내 성인 천식 환자의 약 10% 가량이 중증 천식을 앓고 있을 정도로 적지 않은 수의 환자들이 존재하고 있다.
중증 천식에 대해 세계천식기구(GINA)에서는 최근 발표된 가이드라인을 통해 '증상 조절이 어려운 중증 천식 환자의 경우 제2형 염증 여부를 확인하라'고 권고한다. 이는 중증 천식 환자의 70%가 제2형 염증 반응에 해당될 정도로 비중이 높기 때문.
이러한 와중에 아토피 피부염 치료제 '듀피젠트(성분명 두필루맙)'가 중증 천식에 대한 적응증을 획득, 환자와 의료진들이 주목하고 있다.
듀피젠트는 중등도-중증 천식 환자를 대상으로 진행된 3상 임상인 LIBERTY ASTHMA 연구를 통해 천식악화 감소와 폐기능 개선 등의 치료 효과를 입증했다. 연구 결과 듀피젠트는 투여 52주 시점에서 베이스라인 호산구 수치와 상관없이 연간 중증 천식 악화율을 48% 감소시켰고, 폐기능 또한 듀피젠트 투여 2주 후부터 개선시키는 효과를 보였다. 특히 듀피젠트 투여 24주 시점에서는 경구용 코르티코스테로이드 의존성 천식 환자의 절반 이상이 경구용 스테로이드 사용을 중단했으며, 96주 시점에서는 베이스라인 대비 13~22%의 폐기능 개선 효과를 입증했다. 중증 천식 환자에서의 천식 악화 역시 연 평균 0.31~0.35건으로 낮은 빈도수를 보였다.
GINA 가이드라인에서도 이번 연구 결과를 토대로 '고용량 ICS/LABA 치료를 했음에도 조절되지 않는 제2형 염증성 천식 치료'에 듀피젠트를 권고하고 있다. 하지만 국내에서는 아직 보험 급여가 적용되지 않아 사용에 어려움을 겪고 있는 상황.
이에 본지는 서울아산병원 알레르기내과 조유숙 교수를 만나 중증 천식 치료에 있어 듀피젠트만의 강점과 급여화의 필요성에 대한 이야기를 들어봤다.
Q: 일반적인 천식과 중증 천식의 차이는 무엇인가? 중증 천식의 정의에 대해 설명해 달라.
A: 중증 천식은 경구용 스테로이드, 전신 스테로이드 등 생물의약품을 제외한 기존 천식 치료제를 사용해도 증상이 조절되지 않는 천식을 의미한다. 천식 악화가 자주 나타나거나, 경구용 스테로이드 복용을 중단할 경우 바로 숨이 차고 기침이나 가래가 나오는 등 치료제를 최대한으로 사용함에도 불구하고 증상이 조절되지 않는 환자들을 임상적으로 중증 천식 환자로 분류한다. 미국흉부학회(ATS)나 미국 혹은 유럽의 호흡기학회 가이드라인을 살펴보면, 약제를 사용함에도 불구하고 1년에 2회 이상 천식 악화가 나타날 경우 중증 천식으로 정의하기도 한다.
중증 천식 환자들은 ICS/LABA/LAMA 3제 복합제나 LTRA(leukotriene receptor antagonist, 류코트리엔수용체길항제)를 사용한 다음, 전통적으로 사용했던 테오필린(theophylline) 계통의 경구약까지 함께 사용하는 경우가 많다. 가이드라인에선 테오필린 계통의 치료제가 출시한지 오래되기도 했고 부작용의 위험성에 비해 치료효과가 떨어지는 치료제이기 때문에 사용을 권고하지 않는 추세이지만, 방법이 없기 때문에 사용하는 경우가 흔하다.사용하는 것이다. 이렇게 다섯가지의 치료제를 모두 사용했음에도 불구하고 증상 조절이 어려워, 경구용 스테로이드까지 사용하는 중증 천식 환자도 많다.
물론 중증 천식 환자들 사이에서도 증상 조절의 정도가 매우 다양하게 나타나기 때문에 한 마디로 정의하기가 쉽지 않다. 심할 경우에는 경구용 스테로이드를 하루도 빼먹지 않고 복용해야만 겨우 버티는 환자가 있는가 하면, 증상이 경하게 나타나다가 1년에 한 두 번 악화를 경험하는 환자도 중증 천식에 포함된다.
이러한 중증 천식 환자들은 일반적으로 경구용 스테로이드 같은 전신 스테로이드를 장기간 자주 사용하기 때문에 스테로이드 부작용에 대한 걱정이 크다. 실제로 흡입용 스테로이드는 전신 스테로이드에 비해 부작용 부담이 적지만, 이조차도 걱정하는 환자들도 있다.
중증 천식 환자의 유병률은 나라마다 다르게 나타난다. 우리나라는 일반적으로 성인 천식 환자의 약 5~10% 정도가 중증 천식 환자라고 보고 있다. 개인적으로는 성인 천식 환자의 약 5% 미만이 중증 천식에 해당한다고 본다.
Q: 기존의 약제들로도 증상 조절이 되지 않는다면, 중증 천식 치료에서 가장 중요한 부분은 무엇인가.
A: 본원의 진료 환자들은 대개 다른 병원에서 전원(transfer)되어 온 환자들이다. 이 경우 가장 먼저 확인해야 할 것이 '과연 그 환자가 적절한 치료제를 제대로 사용해 왔는지'다. 환자 본인은 치료제를 잘 사용하고 있다고 이야기하지만, 상담을 하다 보면 일단 치료제를 제대로 사용하고 있지 않은 경우도 꽤 있다. 그 부분만 바로잡아줘도 호전될 수 있다.
두번째는 환자의 생활 환경과 다른 동반질환이 조절되고 있는지를 살펴봐야 한다. 흡연을 비롯해 비염 조절 장애, 집 먼지, 회사의 업무 환경, 반려 동물의 털 알레르기 등과 같이 천식을 악화시킬 수 있는 환경적 요소의 관리도 중요하다.
중증 천식은 앞의 두 가지가 원만하게 관리된 상태임에도 불구하고 증상 조절이 어려운 경우다. 때문에 위 두 가지 요소를 확인한 후 환자가 정말 중증 천식인지를 진단하는 것이 적절한 치료의 첫 단계라 할 수 있다.
Q: 세계천식기구(GINA)에서는 증상 조절이 어려운 중증 천식 환자들에게 제2형 염증 여부를 확인할 것을 권고하고 있다. 제2형 염증성 천식은 무엇인가?
A: 사실 제2형 염증은 최근 관련 치료제들이 개발됨과 동시에 명확해진 개념이라고 볼 수 있다.
제2형 염증 반응은 최종적으로 기관지에 호산구 염증이 생기게 된다. 다양한 기전으로 호산구 염증이 생긴다고 생각되는데 크게 호산구성 천식은 알레르기성 호산구성 천식과 비알레르기성 호산구성 천식으로 나누고 있다. 알레르기성 호산구성 천식은 집먼지나 반려동물 털 등 외부 요인에 반응하는 면역글로불린E가 존재하고 호흡기에서 호산구가 증가하는 것인 반면, 비알레르기성 호산구성 천식은 외부을 명확하게 찾을 수 없고 호산구 염증이 생기는 것이다. 증가하는 것이다. 알레르기성 호산구성 천식과 비알레르기성 호산구성 천식은 모두 제2형 염증성 천식에 속한다. 호산구성 염증 없는 경우는 비 제2형 염증성 천식으로 분류할 수 있다. 비 제2형 염증성 천식은 환자 수가 적고 치료제도 아직까진 없다.
바꿔 말하면 대부분의 천식 환자가 호산구성 천식 환자인 것인데, 따라서 GINA 가이드라인에서는 호산구를 비롯해 제2형 염증임을 나타내는 FeNO와 알레르기 유무를 확인하는 면역글로불린E 등을 측정해 제2형 염증 여부를 확인하고, 생물의약품을 사용할 수 있도록 권고하고 있다.
Q: 중증 천식 환자 중 제2형 염증성 천식에 해당되는 환자 비중은 어느정도 인가?
A: 대부분의 환자가 제2형 염증성 천식에 해당하는 것은 아니지만, 비 제2형 염증성 천식과는 다르게 호산구나 FeNO 수치 등으로 제2형 염증 반응을 확인할 수 있어 환자를 더 잘 확인할 수 있는 건 사실이다. 환자 비율은 통계적으로 정확하진 않지만 개인적인 경험 상 중증 천식 환자의 70~80%가 제2형 염증성 천식에 해당한다고 생각한다.
비 제2형 염증성 천식의 경우에는 호산구 수치도 올라가지 않고 FeNO 수치도 애매하게 경계선에 머무르는 등 호중구성 천식 혹은 염증세포가 거의 없는 천식으로 나타나는데, 이러한 환자는 많지 않은 편이다.
Q: 최근 아토피피부염 치료제 듀피젠트가 국내에서 제2형 염증성 천식 치료제로 허가를 획득했다. 기존의 천식 치료제들과 듀피젠트의 차이점은 무엇인가?
A: 듀피젠트는 기존 치료제와 전혀 다른 기전을 가진 생물의약품이다. 듀피젠트는 인터루킨-4(IL-4)와 인터루킨-13(IL-13)의 신호전달을 억제하기 때문에 면역글로불린E와 호산구 염증에도 효과를 보이는 등 실질적으로 IL-4, IL-5, IL-13을 모두 억제하는 효과가 있다. 제2형 염증 전체에 근본적인 치료 효과를 보이는 것이다. 물론 호산구만 표적하는 치료제는 아니기 때문에 호산구 수치 조절에 완전히 되지 않는 않는 경우도 있지만, 제2형 염증을 근본적으로 치료하는 기전을 가지고 있어 제2형 염증성 천식 환자에게는 폭넓은 치료 혜택을 제공하는 치료제라고 할 수 있다.
기존 생물의약품 중 제일 먼저 등장한 오말리주맙의 경우에는 알레르기성 천식만 표적하기 때문에 비알레르기성 호산구성 천식에는 효과를 확신할 수 없다는 한계가 있고, 오말리주맙 등장 이후에는 호산구성 염증에 주목하다 보니 인터루킨-5(IL-5)를 억제하는 치료제들이 주를 이루게 된 바 있다.
듀피젠트는 타 치료제 대비 한달에 두 번 맞아야 하는 번거로움이 있지만 호산구 수치가 아주 높은 환자들을 제외하고는 제2형 염증 반응을 보이는 폭넓은 환자에게 사용 가능하다는 것이 가장 큰 장점이 있다.
생물의약품 쪽은 국내 도입된 순서에 따라 사실 상 이전 단계의 단점들을 보완해 왔기 때문에 가장 최근에 나온 약물일수록 장점이 많다고 할 수 있다.
국내에는 메폴리주맙(mepolizumab), 레슬리주맙 (reslizumab), 벤라리주맙(benralizumab), 듀피젠트(Dupixent, Dupilumab) 순으로 허가되었다. 가장 처음 허가된 메폴리주맙은 도즈의 이슈가 있다고 생각되는데 이를 보완한 치료제가 레슬리주맙이다. 레슬리주맙은 혈관주사로 투약해야 하는 이슈가 있었는데 이를 보완한 것이 바로 듀피젠트다.
현재로서는 중증 천식 치료에서 기대가 큰 치료제가 듀피젠트다.
Q: 듀피젠트의 투약 기간과 안전성은 어떠한가.
A: 투약 기간에 대해 정해진 바는 없다. 이론적으로 천식은 만성 질환이기 때문에 평생 사용해야 한다. 치료제 사용 기간, 투여 주기 등에 대한 논의는 리얼월드데이터(RWD)를 수집한 후 이뤄질 단계다. 허가의 근거가 된 임상연구들에 참여한 환자들은 치료제의 정량을 정해진 기간만큼 정확하게 사용했기 때문에 치료 효과를 보는 것이다. 허가 이후에는 실제 임상현장에서의 데이터를 통해 재논의되어야 하는 부분이기 때문에, 중증 천식 연구회 등에서 리얼월드데이터를 수집 및 논의하고 있다. 예를 들어, 2주에 한 번씩 듀피젠트를 사용하여 치료 효과를 보고 있다면, 언제까지 현재 치료 기간을 유지하다가 이후 치료 주기 등을 어떻게 설정할 것인지에 대해 논의한다.
다른 치료제와 직접적으로 비교한 H2H 임상연구는 없지만, 듀피젠트는 정량을 주기적으로 투여할 경우 이미 기도 섬유화가 이뤄져 이미 폐 기능이 떨어진 환자들에게도 효과가 있을 수 있을 것으로 기대하기도 한다.
물론 호산구 수치가 약간 증가하는 부작용이 있을 수 있다. 임상연구 결과보다 실제 임상 현장에서 조금 더 생기는 것 같긴 하다. 이외에도 결막염과 같이 알려진 부작용이 생기는 경우가 있다. 하지만 이러한 부작용들은 듀피젠트가 근본적으로 더 상위 기전에서 작용하기 때문에 호산구만을 억제하는 치료제보다는 발생률이 높을 수밖에 없다.
Q: 해외사례와 비교했을때 제2형 염증 여부 진단 시 환자가 선택할 수 있는 치료옵션이 국내에 충분하다고 보는가?
A: 중증 천식 치료로 선택할 수 있는 치료제들은 현재 모두 허가되어 있다. 우리 병원에서도 다섯 개의 생물의약품 모두 처방 가능하다. 다만 이러한 약제들이 급여가 되지 않아 환자들이 쉽게 사용을 하지 못하는 것이다. 허가된 다양한 치료제들이 급여권 안에 빨리 들어오는 것이 중요하다.
기존 치료제로도 증상 조절이 가능한 환자들까지 듀피젠트와 같은 고가의 치료제를 사용해야 한다고 생각하진 않는다. 그렇기 때문에 환자가 듀피젠트를 써야 할 만한 상황인지를 먼저 면밀히 확인해야 한다는 것이다.
하지만 기존 치료제를 잘 써왔는데도 증상 조절이 되지 않은 중증 천식환자에게 듀피젠트는 매우 좋은 치료 옵션이다. 중증 천식환자들이 악화된 증상으로 겪는 고통이 상당하기 때문에 월 100만원, 200만원씩 고가의 치료비를 지불하면서까지 치료를 받으려는 환자들이 있는 것이다. 효과가 확인된 치료 옵션이 있으니 빨리 급여권에 들어오는 것이 매우 중요하다.
이를 위해는 먼저 가장 보수적으로 중증 천식 환자의 범위를 설정해 빨리 급여가 될 수 있도록 제약사나 정부가 약가 논의를 적극적으로 해야 할 것 같고, 이후에 환자 범위를 넓혀가는 것에 대한 논의를 펼치면 좋을 것 같다.
현재로서는 듀피젠트가 정말 필요한 환자들에게 만이라도 치료비 걱정없이 처방 가능한 날이 오길 바란다.
Q: 천식은 만성질환인데다, 듀피젠트가 고가의 약물인 만큼 급여 적용이 쉽지 않을 것으로 예상된다.
A: 정부는 급여 적정성 검토를 위해 경제성 평가를 필수로 진행한다. 이때 중요하게 생각하는 것이 사망률이다. 약가도 약가지만 사망률을 얼마나 낮추는 치료제인지를 중요하게 생각하는 것인데, 이러한 기준은 사망률이 높게 나타나는 암 질환의 치료제를 평가하는 데에서 비롯됐다. 하지만 중증 천식과 같은 만성질환은 건강에 미치는 직접적인 영향은 물론 직간접적으로 환자의 보건경제적 상황에 미치는 영향이 실로 막대하기 때문에 폭넓은 기준으로 고려되어야 한다. 암 이외의 질환에서도 암과 같은 평가 기준을 두기 보다는 질환마다 환자가 경험할 수 있는 여러 측면을 평가 기준으로 삼고 경제성 평가를 시행하는 것이 필요하다.
기존의 치료비를 얼마나 절감시켰는가를 기준으로 삼는 것도 곤란하다. 듀피젠트의 경우 비교 대상이 스테로이드인데 스테로이드의 약가는 알다시피 매우 저렴하다. 이것과 비교해 약가를 책정하려 한다면 협상이 될 리가 있나. 경제성으로만 보면 효과가 많은 부작용을 감소하고도 사용할 수 밖에 없는 약이 마침 저렴한 스테로이드제인 상황인데 이는 당연히 경제성 평가를 하기 어렵다.
또한 2차적으로 고려해야 할 문제는 스테로이드 부작용이다. 스테로이드를 장기간 복용할 경우 당뇨나 고혈압 등의 부작용이 나타난다. 이 경우 2차 치료의 비용이나 환자들이 일상 생활을 유지하기 어려워 회사를 그만두는 등 일련의 사회적 비용까지 고려해야 하는데, 이런 간접 비용은 경제성 평가에서 고려되지 않는다.
장기적으로는 천식과 같은 질환의 치료제를 평가할 땐 암 질환과는 다른 경제성 평가 모델이 필요하다고 생각한다.
이와 함께 환자들의 목소리가 중요하다. 어제 진료를 본 할아버님의 경우 10년 전부터 천식 치료를 시작해 5년 전부터는 임상연구에 참여했었다. 임상 중 듀피젠트 투여 기간에 증상이 잘 조절돼 환자 본인 뿐 아니라 가족들 모두 만족감이 높았지만, 임상이 끝나고 현재 듀피젠트를 쓸 수 없어 증상이 다시 원상복귀 되었다. 이렇다 보니 가족들은 우회적으로 듀피젠트를 쓰기 위해 환자가 참여할 수 있는 다른 임상은 없는지 묻기도 했다. 답답한 현실이다.
우리 병원에 오는 환자 중 그나마 경제적 여유가 있는 환자들은 스테로이드를 너무 싫어하거나 혈당이 올라가는 경우 1년에 대여섯번이라도 듀피젠트를 투여받는다. 하지만 스테로이드 부작용으로 힘들어함에도 불구하고 경제적 부담으로 인해 계속해서 스테로이드를 복용하는 환자들이 많다.
당장 듀피젠트로 치료를 받는 환자들도 1년 치료비를 고려할 때, 언제까지 치료를 유지할 수 있을지는 장담할 수 없다. 그러면 결국 투여주기를 늘리거나 용량을 줄이는 방향으로 검토가 되어야 할 것이다.
Q: 정부 입장에서는 재정부담을 고려해야 하는 만큼, 환자 규모를 산정하기 위해 중증 천식에 대한 기준도 중요하게 볼 것 같다.
A: 듀피젠트 적응증 중 급여가 통과된 아토피 피부염의 경우가 매우 좋은 사례다. 환자들의 목소리가 크기도 했고, 질환의 심각성이 눈으로도 딱 드러나기 때문에 설득력이 있었다고 본다. 반면 천식은 그렇지 않기 때문에 기준 논의가 더 힘들 수 있다.
중증 천식에 대한 기준은 천식 악화 횟수를 기준으로 잡기도 하지만, 우리나라의 경우는 조금 더 엄격하게 설정해야 할 것 같다. 우선 급여권 안에 들어가는 것이 중요하기 때문에, 재정부담을 줄이기 위해서라도 중증 천식에 해당하는 기준을 폭넓게 가져가기 보다는, 정말 듀피젠트가 필요한 환자들을 우선적으로 검토하자는 것이다.
특히 대안이 없는 스테로이드 의존성 중증 천식 환자에게는 듀피젠트가 꼭 필요하다. 예를 들어 당뇨를 함께 앓고 있는 중증 천식 환자들은 스테로이드에 완전히 의존적인 환자들이 많은데, 이러한 환자들은 스테로이드 부작용으로 매우 힘들어하면서도 대안이 없으니 여전히 스테로이드를 사용한다. 물론 모든 중증 천식 환자들이 듀피젠트를 쓸 수 있으면 좋겠지만 그렇게 되면 경제성 평가를 통과하기 어려울 수 있으니, 우선은 시급한 스테로이드 의존성 환자들을 대상으로 경제성 평가를 받은 후에 확대하는 방향으로 나아가야 할 것 같다. 물론 학회 등에서 이 방향에 동의하는 등의 선행되어야 할 절차가 있다.