[2019 당뇨병 진료지침] 17. 항혈소판제

17. 항혈소판제

배경

당뇨병환자는 인슐린저항성과 만성고혈당을 포함한 다양한 대사이상을 동반하고 있으므로 혈관내피 세포 기능장애가 발생하고 혈소판 응집력이 증가된다. 따라서 당뇨병환자는 일반인에 비해 심혈관질환 발생 위험이 증가하므로, 이를 예방하기 위해 항혈소판제 사용을 고려한다[1-2]. 현재 사용 가능한 항혈소판제에는 아스피린(cyclooxygenase-1 억제제), P2Y12 수용체억제제, 트롬빈수용체길항제 [보라팍사(vorapaxar)], 실로스타졸(프레탈Ⓡ), 트리플루잘(디스그렌Ⓡ), 사포그릴레이트(안플라그Ⓡ) 등이 있다. 그리고 P2Y12 수용체억제제에는 티에노피리딘(thienopyridine) 계열의 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐(prasugrel)과 트리아졸로피리미딘(triazolopyrimidine) 계열의 티카그렐라(ticagrelor)가 있으며, 최근 단독 또는 병용요법에 대한 많은 연구들이 발표되었다.

당뇨병환자의 심혈관질환 예방에 항혈소판제 사용이 필요하다는 기본적 개념에도 불구하고, 대표적 항혈소판제인 아스피린에 대한 연구들을 살펴보면 그 효과를 단정 짓기가 어려웠다. 과거 미국당뇨병 학회와 미국심장학회에서도 U.S. Physicians’ Health Study (USPHS), Early Treatment of Diabetes Retinopathy Study (ETDRS), Hypertension Optimal Treatment (HOT) 등의 연구를 바탕으로 40세 이상 또는 부가적인 심혈관위험인자를 동반한 당뇨병환자에게 일차예방을 위한 저용량 아스피린의 사용을 권고하였다. 그러나 이 연구들은 대상군이 충분하지 않았거나 몇몇 오래된 연구자료들을 배경으로 제시된 것이었다. 특히 50세 이상의 제2형 당뇨병환자 1,031명을 대상으로 저용량 아스피린의 일차예방 효과를 관찰한 Primary Prevention Project (PPP) 연구에서는 하루 100 mg의 아스피린 사용이 심근경색증, 심혈관사망, 뇌졸중 등의 발생을 감소시키지 못했고, 이러한 결과는 아스피린저항성의 가능성과 함께, 보다 대규모 연구의 필요성을 제시해 주었다[3]. 40세 이상의 제1형 및 제2형 당뇨병환자를 대상으로 한 Prevention of Progression of Arterial Disease and Diabetes (POPADAD) 연구에서는 아스피린(100 mg/day) 사용이 관상동맥질환과 뇌졸중에 의한 사망, 비치명적 심근경색증과 뇌졸중을 포함한 일차 주요 결과에서 유의한 차이를 보이지 않았다.

이상과 같은 일차예방 목적의 저용량 아스피린 사용에 대한 논쟁의 해결책으로, 2010년 미국에서는 여러 기관들이 공동 의견으로 심혈관질환 고위험군(10년 위험도 10% 이상)인 제2형 당뇨병환자는 일차예방을 위해 아스피린(100 mg/day)을 포함한 항혈소판제의 사용을 고려한다는 새로운 권고안을 제시하였다.

그리고 심혈관질환 고위험군은 혈관질환의 병력이 없는 성인 당뇨병환자로 남자 50세, 여자 60세를 각각 초과하며 심혈관질환의 가족력, 고혈압, 흡연, 이상지질혈증, 알부민뇨 등의 부가적인 위험인자 중 최소 한 가지 이상을 동반한 경우로 정의하고, 출혈위험이 높지 않은 경우 일차예방을 위한 저용량(100 mg/day) 당뇨병환자는 인슐린저항성과 만성고혈당을 포함한 다양한 대사이상을 동반하고 있으므로 혈관내피 세포 기능장애가 발생하고 혈소판 응집력이 증가된다. 따라서 당뇨병환자는 일반인에 비해 심혈관질환 발생 위험이 증가하므로, 이를 예방하기 위해 항혈소판제 사용을 고려한다. 현재 사용 가능한 항혈소판제에는 아스피린(cyclooxygenase-1 억제제), P2Y12 수용체억제제, 트롬빈수용체길항제 [보라팍사(vorapaxar)], 실로스타졸(프레탈Ⓡ), 트리플루잘(디스그렌Ⓡ), 사포그릴레이트(안플라그Ⓡ) 등이 있다. 그리고 P2Y12 수용체억제제에는 티에노피리딘(thienopyridine) 계열의 클로피도그렐, 티클로피딘, 프라수그렐(prasugrel)과 트리아졸로피리미딘(triazolopyrimidine) 계열의 티카그렐라(ticagrelor)가 있으며, 최근 단독 또는 병용요법에 대한 많은 연구들이 발표되었다.

그리고 심혈관질환 고위험군은 혈관질환의 병력이 없는 성인 당뇨병환자로 남자 50세, 여자 60세를 각각 초과하며 심혈관질환의 가족력, 고혈압, 흡연, 이상지질혈증, 알부민뇨 등의 부가적인 위험인자 중 최소 한 가지 이상을 동반한 경우로 정의하고, 출혈위험이 높지 않은 경우 일차예방을 위한 저용량(100 mg/day) 아스피린 사용을 고려하도록 하였다. Anti-Thrombotic Trialists (ATT)는 이 권고안의 근거가 되는 6개 대규모 연구의 메타분석 자료로 전체 95,000명 중 약 4,000명의 당뇨병환자가 포함되었으며 당뇨병군과 비당뇨병군에서 결과의 차이는 없었다[5]. 이 연구의 주요 결과들을 보면, 아스피린(75-500 mg) 사용군에서 전체 혈관질환 발생위험도는 12%, 비치명적 심근경색증은 23%까지 감소하였다. 반면 심혈관 사망과 뇌졸중에 대한 효과는 적었고, 특히 출혈성뇌졸중은 약 32% 증가하였다. 또한 아스피린의 효과는 성별에 차이를 보여, 심혈관질환은 남성에게서, 뇌졸중은 여성에게서만 각각 위험도를 감소시켰다.

Japanese Primary Prevention of Atherosclerosis with Aspirin for Diabetes (JPAD) 연구는 30-85세의 일본인 당뇨병환자들을 대상으로 아스피린(81-100 mg/day)의 심혈관질환 일차예방 효과를 관찰하고자 전향적으로 진행되었으며, 2008년 1차 결과가 발표되었다. 1차 JPAD 연구의 전체 결과에서는 아스피린 사용에 따른 위험도 감소가 관찰되지 않았지만, 65세 이상 고령의 당뇨병환자에게서는 유의한 감소(32%)를 확인하였다.

그러나 2017년 발표된 2차 JPAD 10년 무작위대조군 추적연구 결과에서는 저용량 아스피린(100mg/day) 사용군에서 심혈관질환 위험도의 유의한 감소나 출혈성뇌졸중의 증가는 없었고, 반면 위장관출혈은 대조군 대비 유의하게 증가하였다(2% vs. 0.9%, P = 0.03)[6].

국내에서도 건강보험심사평가원의 2005-2009년 자료를 바탕으로 당뇨병환자에게서 허혈성뇌졸증 발생의 일차예방을 위한 저용량 아스피린 사용 결과를 분석한 후향적 코호트연구 결과가 2015년 발표되었다. 이 연구에서 저용량(75-162 mg/day) 아스피린의 사용은 오히려 허혈성뇌졸중으로 인한 입원의 위험도를 1.73배 증가시켰고, 1년 이상 추적관찰한 환자에 대한 추가분석에서도 위험도는 더욱 증가하였다(1.97배)[7]. 이상의 결과에도 불구하고 2018년 미국당뇨병학회에서는 심혈관위험도가 높은 제1형 및 제2형 당뇨병환자에게서 출혈 위험도가 높지 않다면 일차예방을 위해 저용량(75-162 mg)

아스피린을 고려해 볼 수 있다는 권고안을 제시하였다. 단, 심혈관질환 고위험군을 이전과 달리 50세 이상의 남녀 당뇨병환자 중 심혈관질환의 가족력, 고혈압, 흡연, 이상지질혈증, 알부민뇨 등의 부가적인 위험인자 중 최소 한 가지 이상을 동반한 경우로 정의하여, 이전 권고안과 달리 성별에 따른 연령별 위험도 차이에 대한 내용을 삭제하였다. 그러나 최근 40세 이상의 영국 당뇨병환자 15,480명을 대상으로 아스피린의 일차예방 효과를 7.4년 동안 관찰한 A Study of Cardiovascular Events in Diabetes(ASCEND) 연구를 살펴보면, 저용량(100 mg/day) 아스피린을 사용한 군에서 심각한 혈관질환 발생률은 대조군 대비 12% (8.5% vs. 9.6%, P = 0.01) 낮았지만, 주요 출혈사건은 29% (4.1% vs. 3.2%, P = 0.003)

높아, 심혈관질환 예방효과보다 출혈 위험이 더 높게 나타났다. 그리고 당뇨병 또는 관상동맥질환의 병력이 없고 출혈 위험도가 높지 않은 남자 55세 이상, 여자 60세 이상의 중등도 심혈관위험 동반 환자에게서 아스피린의 일차예방 효과를 관찰한 Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events (ARRIVE) 연구에서는 주요 심혈관질환 예방효과는 관찰되지 않은 반면, 출혈 위험도는 2.11배 (95% CI 1.36-3.28, P = 0.0007) 증가하였다. 또한 이와 유사한 결과로 미국과 호주에 거주하는 70세 이상의 노인을 대상으로 저용량 아스피린의 심혈관질환 일차예방 효과에 대해 4.7년간 추적 조사한 Aspirin in Reducing Events in the Elderly (ASPREE) 연구(당뇨병환자 11% 포함)에서도 아스피린은 심혈관질환을 유의하게 감소시키지 못했고(비교위험도 0.95; 95% CI 0.83-1.08), 반면 주요 출혈 위험도는 1.38배 증가하였다(95% CI 1.18 -1.62, P ＜ 0.001).

지금까지의 결과들을 종합해 보면 출혈에 대한 위험도만 없다면 심혈관질환 고위험군인 성인 당뇨병환자에서의 일차예방을 위한 아스피린의 사용은 선별적으로 고려해 볼 수 있다. 단, 연구 결과를 반영한다면 70세 이상 고령의 당뇨병환자와 심혈관위험도가 낮은 환자에서의 아스피린의 사용은 효과대비 부작용 발생의 위험도가 높을 것으로 예측되므로 사용하지 않는 것이 좋을 것으로 판단된다.

일부 연구에서 제안하듯이 아스피린 사용 전 출혈 위험도가 높은 환자에 대한 사전 선별검사의 필요성이나 출혈 예방을 위한 추가적 치료의 병행에 대해서는 아직은 결론짓기 어렵다. 반면 최근 활발히 진행되고 있는 새로운 항혈소판제제에 대해서도 주목해 볼 가치가 있다. 이 약제들 중 일부는 비가역적 약물작용을 보이는 아스피린과 달리, 가역적 반응과 비교적 짧은 작용시간으로 인해 출혈에 대한 상대적 안전성이 보고되었다. 따라서 추후 당뇨병환자의 심혈관질환 일차예방을 위한 보다 안전한 항혈소판제 사용에 대한 새로운 권고안 또한 마련될 수 있을 것으로 기대된다.

일차예방과 달리 이차예방을 목적으로 진행한 아스피린 연구 결과들은 전체적으로 일관성을 보인다.

ATT 연구에서는 당뇨병환자에서 아스피린의 심혈관질환 이차예방 효과를 메타분석한 결과, 아스피린 사용군에서 심각한 혈관질환 발생이 유의하게 적었으며(6.7% vs. 8.2%, P ＜ 0.0001), 성별에 따른 차이는 없었다. 추가 분석자료에서는 아스피린 사용군에서 주요 관상동맥질환(4.3% vs. 5.3%, P ＜ 0.0001) 및 전체 뇌졸중(2.08% vs. 2.54%, P = 0.002) 발생 또한 적었고, 출혈성뇌졸중의 발생은 증가하지 않았다. 최근 이차예방에 대해서는 병합치료 및 아스피린 이외의 다른 항혈소판제 사용에 대한 연구들이 점차 증가하는 추세이다.

Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischemic Events (CAPRIE) 연구에서는 심혈관질환의 재발위험도가 높은 19,185명의 고위험 환자를 대상으로 클로피도그렐 75 mg과 아스피린 325mg의 효과를 비교하였다. 그 결과 아스피린과 클로피도그렐은 모두 유의한 심혈관질환의 이차예방 효과를 보여주었으며, 특히 클로피도그렐은 아스피린 대비 심근경색증, 뇌졸중 및 혈관질환사망의 상대위험도를 8.7% 더 감소시켰다(연간 발생률: 5.32% vs. 5.83%, P = 0.043)[11]. 또한 3,866명의 당뇨병환자를 추가분석한 자료에서도 클로피도그렐의 심혈관질환 예방효과가 아스피린보다 크게 나타나(발생률: 15.6% vs. 17.7%, P = 0.042), 아스피린 대체약물로서의 가능성을 시사하였다. 급성관동맥증후군과 경피적 관동맥스텐트삽입술을 시행한 환자에게서 이차예방 목적의 항혈소판제 사용에 대한 일부 연구에서는 아스피린과 클로피도그렐의 병용투여가 아스피린 단독투여에 비해 심혈관질환 예방효과는 우수한 것으로 보고되었으나, 뇌졸중 또는 일과성뇌허혈 환자에게서는 별다른 이득이 없었다.

당뇨병환자가 포함된 Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and Ischemic Stabilization, Management, and Avoidance(CHARISMA) 연구에서는 심근경색증, 뇌졸중 또는 증상을 동반한 말초동맥질환의 과거력이 있는 환자에게서 급성기가 아닌 시점에서도 아스피린과 클로피도그렐의 병용투여가 아스피린 단독치료에 비해 심근경색증, 뇌졸중, 혈관질환사망의 위험도를 17% 유의하게 낮췄다(7.3% vs. 8.8%, P = 0.01). 경피적 관동맥스텐트삽입술을 시행한 환자를 대상으로 두 가지 항혈소판제의 단기(6개월 미만) 및 장기(12개월 이상) 병합치료의 효과를 비교한 6개 무작위대조군연구의 메타분석 자료에서는 치료 기간에 따른 주요 심혈관사건 및 심근경색증 발생에는 차이가 없었고, 장기치료 시 당뇨병이 없는 환자에 비해 당뇨병환자에게서 스텐트혈전증(stent thrombosis) 발생 위험은 낮았으나(0.26 vs. 1.42, P = 0.04) 출혈 발생은 증가하는 경향을 보였다.

이와 같이 심혈관질환의 일차예방뿐 아니라 이차예방에서도 아스피린의 출혈 위험에 대한 주의는 필요할 것으로 확인되며, 이를 대체할 약제에 대한 필요성 또한 대두되고 있다. 최근 급성관상동맥증후군 환자 및 당뇨병환자에게서 새로운 항혈소판제인 티카그렐라의 효과와 안전성에 대한 체계적고찰 및 메타분석 자료가 발표되었다. 총 22개 연구에서 35,004명의 환자를 분석한 결과 주요 심혈관질환 발생률은 17% (P = 0.0001), 심근경색증은 19%(P = 0.0001) 감소하였으나, 심혈관사망률, 뇌졸중, 그리고 출혈 발생은 줄이지 못했고, 호흡곤란 증상이 클로피도그렐 대비 1.9배 많이 발생했다(P ＜ 0.00001). 또한 이 분석자료 에서 프라수그렐과 비교 시 유지용량에서 티카그렐라가 혈소판 재활성화 정도는 유의하게 줄였으나, 심혈관사망률과 출혈 발생은 줄이지 못했고, 오히려 호흡곤란 위험도를 높이는 것으로 확인되었다.

보라팍사는 또 다른 강력한 항혈소판제로 트롬빈에 의한 혈소판의 활성을 억제하는 기전을 가지고 있으며, 일반적으로 뇌졸중 또는 일과성 허혈성질환의 과거력이 있는 환자에게는 금기이다. Thromboly�sis in Myocardial Infarction (TIMI) 50 연구는 이러한 점에 주목하여 심근경색증 과거력이 있는 환자 (뇌졸중 또는 일과성 허혈성질환 병력자 제외)를 대상으로 허혈성질환 발생의 이차예방에 대한 효과를 확인하기 위해 진행되었다. 이 연구에서 보라팍사는 특히 당뇨병환자에게 급성심근경색증, 뇌졸중, 그리고 심혈관사망을 포함하는 일차종말점(endpoint)을 27% 감소시켰으나(11.4% vs. 14.3%, P = 0.002), 출혈 발생률은 1.6배 증가시켰다(4.4% vs. 2.6%). 그러나 전체 결과를 종합했을 때 출혈 위험을 감안해도 허혈성질환의 발생 위험을 21% 줄인 것으로 평가되었다. 보다 강력한 항혈소판제의 병용치료에

대한 효과를 확인하기 위해 진행된 연구도 있다.

Targeted Platelet Inhibition to Clarify the Optimal Strategy to Medically Manage Acute Coronary Syndromes (TRILOGY ACS) 연구는 급성관상동맥증후군 환자에게 재관류 시술 없이 아스피린과 다른 항혈소판제(프라수그렐 vs. 클로피도그렐)의 병용투여 효과를 비교하였다. 그 결과 강력한 항혈소판제인 프라수그렐이 클로피도그렐에 비해 더 우수한 효과를 보이지는 않았다[16]. 뿐만 아니라 급성심근경색증 발생으로 경피적관상동맥중재를 시행한 당뇨병환자에게 2제 및 3제 항혈소판제 병합치료의 단기간 효과와 안전성을 조사한 무작위대조군연구에서는 아스피린/클로피도그렐, 아스피린/클로피도그렐/티로피반, 아스피린/티카그렐라/티로피반 세 군을 비교한 결과, 경피적관상 동맥 중재 후 혈전용해에 의한 혈류량 개선도(74% vs. 91% vs. 98%)와 심근관류비(59% vs. 86% vs. 97%)는 모두 3제 병용 치료군에서 증가하였고(P ＜ 0.05), 주요 심혈관질환 발생률은 감소하였다(P ＜ 0.05)[17]. 또한 3제 병합치료군을 비교했을 때는 아스피린/티카그렐라/티로피반 사용군에서 심근관류비 개선도는 높았고 주요 심혈관질환 발생률은 유의하게 낮았으나, 경도 및 중등도 출혈 위험은 높았다(P ＜ 0.05). 추가로 급성심근경색증 후 지속적이거나 발작적인 심방세동이 발생한 환자, 영상검사에서 좌심실혈전이 확인된 급성심근경색증 환자, 급성 심근경색증 후 심한 좌심실 기능 저하가 있는 환자의 경우에는 항응고제인 와파린 치료가 필요하다.

심혈관질환의 일차 및 이차예방 연구에서 사용된 아스피린의 용량은 하루 50-650 mg까지 다양하였지만, 대부분의 연구에서는 100-325 mg을 사용하였다. 아스피린 권고량은 나라별로 차이가 있는데, 유럽에서는 뇌졸중의 재발을 막기 위해 하루 50-325 mg의 사용을 권고하며, 미국당뇨병학회에서는 심혈관질환의 이차예방을 위한 초기치료로 일차예방에서와 같은 75-162 mg의 저용량 치료를 권고하고 있다. 현재 어느 정도의 아스피린 용량이 적절한지에 대한 근거자료는 부족하나, 여러 연구들을 종합할 때 가능한 최소 용량을 사용하는 것이 위장관출혈과 같은 주요 부작용을 줄이는데 도움이 될 것이다. 특히 Saito 등의 연구와 ASCEND 연구[8]를 포함한 최근 자료들에서 당뇨병환자에게 심혈관질환의 일차예방을 위해 모두 하루 100 mg의 저용량 아스피린을 사용한 점은 주목할 만하다. 단, 아스피린 사용 시 혈소판 활성화 과정에서 트롬복산 A2와는 독립적으로 작용하는 많은 우회적 통로들에 의해 아스피린 저항성이 발생할 수 있으며, 특히 당뇨병환자에게서 그 빈도가 높다는 점 또한 고려할 필요가 있다. 국내 11개 병원에서 1,045명의 당뇨병환자를 대상으로 실시한 연구에서도 9.8%의 아스피린저항성 환자가 확인되었다. 그러나 이러한 자료들이 고용량 아스피린 사용의 필요성을 보여주는 근거가 되기는 어려울 것으로 판단된다.

말초혈관질환에서 항혈소판제 사용의 근거는 충분하지 않다. 그럼에도 불구하고 파행을 동반한 당뇨병환자에게서 항혈소판제의 사용은 전체 사망률을 유의하게 감소시켰다. 따라서 동맥경화성 말초동맥질환을 동반한 당뇨병환자에게는 심근경색증, 혈관질환사망, 뇌졸중 등의 위험도 감소를 위해 일반적으로 아스피린 또는 클로피도그렐의 사용이 권장된다. 말초동맥질환 예방 연구에서 아스피린 대비 클로피도그렐의 효과가 우수한 것으로 보고되었지만, 아스피린과 유사하게 클로피도그렐저항성을 보고한 연구 자료들 또한 확인되고 있다. 이에 반해 실로스타졸은 메타분석 자료에서 말초혈관질환과 동반된 간헐성 파행이 발생한 경우, 12-24주간 투여 시 최대 보행거리를 40-60% 증가시키고, 발목 상완지수를 향상시키는 것으로 확인되었다[20-22]. 일반적으로 실로스타졸은 하루 100 mg 2회 투여가 50 mg보다 효과적인 것으로 보고되었으며, 심부전 환자에게서는 부작용 가능성이 있으므로 사용하지 말아야 한다.

최근 혈전색전증에 의해 발생하는 심뇌혈관질환의 예방에서 새로운 항응고제들의 유용성 또한 확인되고 있다. 이러한 점들을 고려할 때 다른 항혈소판제나 항응고제를 아스피린 또는 클로피도그렐 대신 사용할 수 있는지, 또는 초기 병합치료 중 어떤 방법이 보다 적합한지에 대한 연구도 필요하다.

지침발행 : 대한당뇨병학회 (참고문헌 생략)