간세포암 1차 치료제 '티쎈트릭+아바스틴(성분명 아테졸리주맙+베바시주맙)'에 대한 의료계의 관심이 높다.

간암 1차 약제 중 첫번째 면역항암제 병용요법이자, 3상 임상에서 넥사바(성분명 소라페닙) 대비 전체 생존기간에서의 우월성을 입증한 최초의 약물이기 때문.

티쎈트릭+아바스틴은 3상 임상 IMbrave150 연구에서 넥사바 대비 전체 사망 위험(OS)은 42%, 질병 악화 또는 사망 위험(PFS)은 41% 감소시키는 효과를 보였다. 티쎈트릭-아바스틴 병용군의 PFS 중앙값은 6.8개월로, 넥사바의 4.3개월 대비 유의한 개선 효과를 보이며 우월성을 입증했다. 2차 평가변수인 반응률에서도 티쎈트릭+아바스틴 투여군은 27.3%의 객관적 반응률을 기록하며 넥사바(11.9%) 보다 두 배 이상 높았다.

특히 티쎈트릭+아바스틴이 지난해 7월 식품의약품안전처로부터 국내 간세포암 1차 약제로 허가를 획득하면서, 이후 후속 치료 시퀀스에 대한 논의도 지속적으로 이어져 왔다.

최근 열린 미국 소화기암학회(ASCO GI)에서 마침내 티쎈트릭+아바스틴 병용 이후 2차 치료 약제 효과에 대한 연구 결과가 발표됐다. 이번 연구는 티쎈트릭+아바스틴으로 치료를 받은 간세포암 환자 70여 명을 대상으로 진행된 후향적 연구로 한국, 홍콩 및 싱가폴에서 3개의 주요 간암 연구 기관이 참여한 다국적/다기관 연구다. 더욱이 티쎈트릭+아바스틴 이후의 치료 효과를 확인한 최초의 연구인 만큼, 향후 티쎈트릭+아바스틴 후속 치료에 대한 중요한 근거가 될 것으로 보인다.

이에 본지는 티쎈트릭+아바스틴 후속 치료 연구의 제 1저자인 서울아산병원 종양내과 유창훈 교수를 만나 이번 연구 결과와 그 의미에 대해 들어봤다.

서울아산병원 종양내과 유창훈 교수
서울아산병원 종양내과 유창훈 교수

반응률 및 무진행생존기간, 렌비마 우월...질병통제율 및 전체생존기간은 통계적 차이 없어

티쎈트릭+아바스틴 병용요법은 등장과 동시에 간암 1차 치료에 새로운 패러다임으로 자리매김하고 있다. 하지만 이후 치료에 대한 임상 데이터가 없다보니 임상 현장에서는 효율적인 후속 치료 전략에 대한 근거가 필요했던 것이 사실.

서울아산병원 종양내과 유창훈 교수는 "티쎈트릭+아바스틴 병용요법 등장 이후 현실적인 대안이 없기 때문에, 기존의 간암 치료제들을 2차 약제로 사용해 왔지만, 이에 대한 근거를 뒷받침할 수 있는 데이터의 부재는 아쉬운 부분이었다"며 "이번 연구는 한국과 홍콩, 싱가폴 3개국의 간암 표적치료제 전문가들이 데이터를 모아 함께 해석한 결과인 만큼 티쎈트릭+아바스틴 병용의 후속치료 접근에 대한 방향성을 제시해 줄 수 있는 지표가 될 것"이라고 설명했다.

이번 연구는 2016년 7월부터 2019년 4월까지 3개국 3개 기관(한국의 서울아산병원, 싱가폴의 국립암센터, 홍콩의 프린스오브웨일스병원)에서 티쎈트릭+아바스틴 병요요법으로 치료를 받은 71명의 환자 중 후속치료를 받은 환자 49명을 대상으로 진행된 후향적 연구다. 연구에 참여한 환자들은 BCLC C와 Child-Pugh A에 해당됐고, 2차 약제로 넥사바(29명)와 렌비마(19명), 카보메틱스(1명) 치료를 받았다.

연구 결과, RECIST v1.1 기준 전체 환자들의 객관적 반응률(ORR)은 6.1%였으며, 질병통제율(DCR)은 63.3%, 무진행생존기간(PFS)중앙값은 3.4개월, 전체생존기간(OS) 중앙값은 14.7개월이었다. 약제별로 살펴보면 넥사바를 투여한 환자들은 ORR 0%, DCR 62.1%, PFS 2.5개월, OS 11.2개월이었고, 렌비마를 투여한 환자들은 ORR 15.8%, DCR 63.2%, PFS 6.1개월, OS 16.6개월이었다. 전체 환자의 85.7%(42명)가 부작용을 경험했으며, 이 중 grade 3에 해당되는 환자는 16.3%(8명)였다. 가장 흔하게 발생한 이상반응으로는 수족증후군 53.1%(26명), 피로 28.6%(14명), 고혈압 28.6%(14명), 설사 24.5%(12명)순이었고, grade 4등급의 부작용 발생이나 사망한 사례는 없었다.

유창훈 교수는 "티쎈트릭+아바스틴 치료에 실패한 환자 대부분은 간암 1차 치료 적응증을 보유한 넥사바와 렌비마를 후속치료로 사용하고 있는 것으로 나타났다"며 "약제 효과 측면에서는 렌비마가 넥사바 보다 PFS값이 높게 나타났지만, OS에서는 통계학적인 차이를 보이지 않았다. 이는 종양억제 차원에서는 렌비마가 우월하지만 생존기간에서는 두 약제의 효과가 비슷하다는 의미"라고 전했다.

이어 "PFS의 차이를 보였음에도 OS가 유사하게 나온 이유는 3차 치료에 의한 결과"라며 "종양 억제 측면에서는 렌비마가 강점을 보였다면, 3차 치료까지 고려했을 때에는 넥사바-스티바가 시퀀스가 티쎈트릭+아바스틴 이후에서도 효과가 있다고 판단해야 한다"고 덧붙였다.

신규 약제 등장에 따른 후속치료 대책 마련되어야

이번 연구 결과, 티쎈트릭+아바스틴 치료에 실패한 환자도 효율적인 후속 치료가 가능하다는 점이 입증됐다. 하지만 티쎈트릭+아바스틴 이후 치료에 대한 적응증을 보유하지 못한 렌비마의 사용이 국내에서는 사실상 불가능한 상황.

유창훈 교수는 "넥사바의 경우 1차 약제로 어떠한 약물을 쓰더라도 비급여로 2차 치료가 가능하다"며 "렌비마는 티쎈트릭+아바스틴 이후 치료에 대한 적응증을 보유하고 있지 않기 때문에 효과가 있다 하더라도 처방 자체가 불가능하다"고 말했다.

이는 모든 차수에서 처방이 가능한 넥사바와 달리, 렌비마는 티쎈트릭+아바스틴 이후 치료가 허가외 상황에 해당되어 비급여로도 사용할 수 없다는 것.

유 교수는 "효과가 뛰어난 새로운 치료제들의 등장으로 표준 치료가 빠르게 바뀌는 상황에서, 환자들에게 도움을 줄 수 있는 치료제가 있음에도 사용할 수 없다는 점은 굉장히 안타까운 부분"이라며 "환자의 치료 기회 측면을 고려한 정책적인 유연성은 필요하다"고 역설했다.

더욱이 현재는 티쎈트릭+아바스틴 병용요법이 비급여인 만큼 환자 수가 많지 않지만, 향후 보험 급여를 받게 되면 더 많은 환자에게 피해가 갈 수 있다고.
 
그는 "렌비마 치료가 더 효율적일 수 있다고 판단되는 환자들에게 넥사바 치료를 한다는 것은 환자들에게 큰 손해"라며 "환자들을 생각한다면 치료 선택권은 유연성 있게 적용해 줘야 한다"는 입장을 밝혔다.

이에 일각에서는 이번 연구 결과를 바탕으로 티쎈트릭+아바스틴 이후 렌비마 치료에 대해 사전신청요법도 고려 중인 상황이다.

유 교수는 "티쎈트릭+아바스틴, 넥사바, 렌비마 등 모든 약제들은 각각의 효과가 있는 치료제들로, 환자의 상태에 따라 각 약제들의 특성을 활용한 최선의 치료 전략을 고려하는 것이 중요하다"며 "무엇보다 티쎈트릭+아바스틴이 넥사바 대비 생존기간에서 우월함을 보여줬지만 여전히 많은 수의 환자들이 치료에 실패하고 있고, 이러한 환자들에게는 효과적인 2,3차 요법에 대한 대책이 미리 서 있어야 한다"고 강조했다.

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