최근 10년 내 약물 치료 분야에서 가장 비약적인 발전을 이룬 암종으로 꼽히는 폐암. EGFR이나 ALK 돌연변이 표적 치료제를 비롯해, 말기 환자에서도 완치를 노려볼 수 있는 면역항암제 등이 잇따라 개발되면서 환자 생존율 향상에 기여하고 있다.
이처럼 치료 효과가 업그레이드 된 차세대 폐암 치료제들의 등장은 약제간 경쟁을 불가피하게 하는가 하면, 약물 치료 전략의 변화도 급물살을 타게 했다. 더욱이 최근 다양한 약물들의 병용요법을 통해 치료 성적을 높이기 위한 임상 연구들이 다수 진행되고 있어 이 같은 현상은 더욱 가속화 될 터.
그렇다면 다수의 폐암 약제들 가운데 의료진들이 선호하는 약물은 무엇일까. 또 현재 연구 중인 약물들에 대해서는 어떻게 평가하고 있을까.
본지는 다양한 폐암 약물 치료 경험을 바탕으로 학술활동을 활발하게 펼치고 있는 종양내과 전문의 3인과 함께 '폐암 치료의 최신지견 및 전망'이라는 주제로 이야기를 나눠봤다.
< 참석자 >
고대구로병원 종양내과 강은주 교수(이하 ‘강’)
가천대길병원 종양내과 안희경 교수(이하 ‘안’)
연세암병원 종양내과 김혜련 교수(이하 ‘김’)
의료정보 김태완 기자(이하 ‘의’)
의: 최근 몇년 사이에 다양한 폐암 치료제들이 등장함에 따라 의료진마다 선호하는 약제들에 차이가 있는 것 같다. 이에 진료 현장에서 폐암 환자들을 치료하고 있는 교수님들은 각각의 약제들을 어떻게 평가하고 있는지에 대한 이야기를 나눠보겠다.
① EGFR 돌연변이
② ALK 돌연변이
③ 면역항암제
④ 향후 폐암 치료 전략은?
의: 최근 Early stage에서 타그리소의 수술 후 유지요법 효과를 입증한 연구 결과가 발표된 바 있다. 또 면역항암제들 역시 Early stage에서 여러가지 연구들을 진행하고 있다. 초기 폐암 환자에서 유지요법이나 유도요법으로 어떠한 약제가 효율적일 것이라고 생각하는가.
강: 돌연변이 여부에 따라 차이가 있을 것 같다. 돌연변이가 있는 환자라면 TKI의 연구 결과를 기대해 볼만 하다. 돌연변이가 없는 환자군에서는 면역항암제의 결과가 어떻게 나올지 봐야 한다. 현재로서는 백금화학요법이 유일하기 때문에 두 가지 경우 모두 이보다 우월함을 입증해 내는 것이 먼저다.
안: 현재 조기 폐암에서 면역항암제를 수술 전/후로 사용하는 연구들이 진행 중이다. 아직까지는 소규모의 2상 연구들만 결과가 발표되었으나, 향후에는 수술 전/후까지 면역항암제의 역할이 확장될 것으로 기대하고 있는 만큼 3상 결과가 기다려진다.
김: 항암치료의 예후인자 중 하나가 종양의 크기다. 종양이 클수록 예후가 좋지 않다. 그런 측면에서 유지요법에 면역항암제를 투여하는 것이 장기적으로 생존율을 향상시킬 수 있을 것으로 보인다. 다만 수술한 환자들을 대상으로 진행되는 연구인 만큼 결과가 발표되기 까지는 오랜 기간이 필요할 것이다.
강: 면역항암제들은 기전의 차이가 크지 않아 약제간 효과 차이는 없을 것 같다. 아직까지는 어떠한 약제가 우월하다고 판단하기 보다는 유지요법이나 유도요법에 면역항암제가 효과가 있을 것인지에 대한 기대감만 있다. 백신처럼 수술 전이나 후에 면역항암제를 맞는 그런 시대가 올 수 있다는 기대감을 가지고 있다.
의: 타쎄바는 사이람자나 아바스틴과 같은 혈관생성억제제들과의 병용으로 치료 효과를 업그레이드 시킬 수 있음을 입증해냈다. 그렇다면 향후 EGFR 1차 치료 전략에서 타쎄바 기반의 병용 치료가 각광을 받을 가능성도 있어 보인다.
안: 결국 치료 패러다임은 병용요법으로 이동하겠지만 그것이 꼭 타쎄바일 필요는 없다고 생각한다. 개인적으로는 병용요법이 활성화 된다면 3세대 TKI가 더 주목 받을 것으로 보여진다. 타쎄바 병용치료가 보험 적용이 되고, 타그리소는 비보험이라면 상황은 달라질 수 있다.
강: 경구제에 주사제를 추가시킨다는 것은 환자가 병원 더 자주 방문해야 하고 독성도 더 심해질 수 있다는 의미다. 여러 1차 옵션 중에서 무엇이 가장 효율적인지를 생각해야 한다. 모든 부분을 고려했을 때 저도 타그리소의 손을 들어줄 것 같다. 만약 국가에서 사이람자나 아바스틴 병용에 대해 보험 적용을 해준다면 치료를 시도해 볼 수는 있을 것 같다.
김: 기본적으로 병용요법을 쓰려면 생존율이 타그리소 단독치료 보다 좋아야 한다. 또 1년이 넘는 기간 동안 사이람자나 아바스틴을 치료에 포함시킨다면 그에 대한 부작용도 만만치 않을 것으로 보인다. 환자들도 2~3주마다 주사제를 맞게 하는 치료법을 시도하기에는 부담이 될 수 밖에 없다.
의: TKI 병용 치료가 쓰이게 된다면 타그리소를 1차 약제로 쓰기보다는 2차 약제로 쓰는 것이 장기 생존에 더 도움이 되는 것 아닌가.
김: TKI 병용요법은 단순히 PFS의 합을 OS로 생각해서 환자들의 치료 성과를 잘못 평가할 수 있다는 점을 간과해서는 안된다. 기본적으로 타그리소를 2차 치료에 사용할 경우 1/3의 환자만이 타그리소로 치료를 받을 수 있다는 점을 고려해야 한다. 또 타그리소 역시 화학요법과의 병용 효과를 보기 위한 FLAURA2 연구 외에도 타그리소+아바스틴 병용 연구가 진행 중이다. 과거에 타쎄바와 병용으로 연구를 했던 약물들을 타그리소와 병용으로 연구하는 시대가 온 거다. 이러한 연구들의 결과에 따라 현재 표준치료가 변할 수 있을 것이라 생각된다.
의: 현재 유한양행의 레이저티닙도 임상을 진행 중에 있다. 레이저티닙이라는 약제에 대한 교수님들의 견해도 궁금하다.
김: 레이저티닙 초기 임상 1/2상을 진행한 경험으로 비추어 볼 때 효과와 부작용 측면에서 타그리소와 비슷한 양상을 보인다고 생각된다. 이미 레이저티닙의 객관적인 임상 1,2상 연구 결과는 Lancet Oncology에 발표가 되었으며, 타그리소와 거의 유사한 고무적인 효과와 약제 독성을 보였다. 현재 이중맹검으로 진행 중인 3상 연구는 1차 치료로서 레이저티닙과 1세대 EGFR 억제제인 이레사를 비교하는 글로벌 임상으로 추진 중이며, 이 연구가 성공한다면 EGFR 돌연변이 양성의 폐암 환자들에게 새로운 치료 옵션이 생길 것이라는 기대를 해볼 수 있겠다. 현재 3세대 EGFR 억제제는 타그리소의 독점 체제로, 특정 환자군에서 같은 계열의 약제가 시장을 독점하는 것은 환자와 의사 모두에게 좋지 않은 영향을 끼친다. 이러한 시점에서 레이저티닙이 타그리소와 유사한 치료제로 시장 경쟁을 펼침으로써, 환자와 의사가 약제 선택의 폭이 넓어지는 것은 긍정적인 현상이라 생각한다.
안: 환자들도 레이저티닙에 대한 인지도가 높아 보인다. 신환들이 환우 카페 등에서 정보를 얻어레이저티닙 임상에 참여하게 해달라고 요청하는 경우도 있었다. 환자들이 타그리소의 치료 효과가 좋다고 인지하고 있는 상황에서 레이저티닙이 타그리소와 유사하다고 소문이 나고 있다. 현재 타그리소가 1차 치료에 보험 적용이 안되기 때문에 환자들이 레이저티닙 임상을 원하고 있다.
의: 레이저티닙은 아미반타맙과의 병용 임상도 진행 중인 것으로 알고 있다.
안: 이 임상은 호감이 많이 가는 연구다. 타그리소 1차 치료 환자에서 내성기전으로 MET 증폭을 보이는 경우가 7~15%로 보고되었다. 따라서 타그리소와 유사한 기전을 가진 레이저티닙과 MET억제제 아미반타맙의 조합은 의미가 있을 것 같다. 상당히 기대가 되는 연구다. 레이저티닙+아미반타맙 임상이 성공한다면 전세계 폐암 시장을 레이저티닙이 평정하게 될 거다.
김: 레이저티닙이 EGFR변이와 T790M변이를 막아 주는데, 여기에 아미반타맙이 추가되면서 MET까지 3가지를 선제적으로 막게 되는 거다. 이번 ESMO 미팅에서 20명의 치료를 받지 않은 treatment naïve EGFR mutation (E19del 혹은 E21L858R) 환자의 중간 결과가 발표되었는데, 반응률(ORR)이 100%라는 놀라운 결과가 발표되어 향후 진행하고 있는 임상 결과도 매우 기대가 된다.
강: 저도 같은 의견이다. 레이저티닙+아미반타맙 병용 임상은 성공할 가능성이 높을 것으로 기대하고 있다.
안: 저는 레이저티닙의 내약성이 어떠한지 궁금하다
김: 아미반타맙 단독으로 진행한 임상 데이터를 기반으로 하였을 때 대부분의 독성이 EGFR 억제제에서의 부작용과 유사하게 나타났지만, 항체라는 특성상 주입관련 알러지 반응이 첫 투약 사이틀에서 일어나는 특이 현상을 보였다. 다만 알러지 반응이 나타난 환자의 경우 투약 속도를 천천히 조절하니 이후 사이클에서는 부작용이 발현되지 않았다. 이 외에는 피부 발진, 조갑증후군 등의 EGFR 억제제의 일반적인 부작용들이 대부분이었고, 이 역시 증상이 심하지 않은 grade1, 2 정도의 부작용이었다.
의: 현재 키트루다 1차 치료의 효용성에 대해 의견이 다소 엇갈리는 것 같다. 키트루다의 1차 치료에 대해서는 어떻게 생각하고 있는지 궁금하다.
안: 좋은 치료제를 먼저 사용하는게 PFS도 길 뿐더러, 질병 부담이 적은 상황에서 효과가 좋은 치료제를 쓸수록 환자 삶의 질도 증가한다는 측면에서 1차부터 써야 된다고 생각한다. 1차 치료에 사용할 수 있다면 환자들에게 더 이득이 되는 건 사실이다.
강: 면역항암제 1차 치료는 필요하다고 본다. 문제는 나라에서 재정 부담을 이유로 보험 적용을 안해주고 있다.
의: 키트루다 1차 치료 중에는 단독요법과 병용요법이 있다. PD-L1 발현율이 50% 이상인 경우라면 키트루다 단독요법과 병용요법 중 어떤 치료가 더 효용성이 높다고 보는가
강: 저는 아마도 병용요법을 쓸 수 있다면 병용요법을 선호할 것 같다. 물론 단독요법을 선호하는 의료진도 있다.
김: 면역항암제를 단독으로 사용할 경우 화학요법을 피할 수 있다는 메리트가 크다. 돌연변이 표적이 없는 4기 폐암 환자가 항암치료를 피하고 면역항암제를 쓸 수 있다는 것은 정말 좋은 소식이다. PD-L1 발현율이 50% 이상인 과발현 환자들을 대상으로 키트루다 단독요법과 백금항암치료를 비교한 KEYNOTE-024 연구 결과 전체생존율(OS) 중앙값이 30개월을 보였다. 또한 부작용 역시 키트루다 단독요법군이 항암치료 중에 발생하는 호중구 감소증이나 감염증과 같은 측면에서 좋은 결과를 보여주었다. 다만 실제 환자를 치료할 때 고려해야 하는 요소 중 반응률이 중요한 경우도 있다. 종양의 크기가 큰 환자의 경우 이로 인한 증상 완화도 중요한 만큼 개인적으로는 종양의 크기가 크고 전신 상태가 좋은 환자들의 경우 반응률이 40%인 키트루다 단독요법 보다는 70%의 반응률을 보인 키트루다+항암치료 병용요법으로 치료하는 것을 선호한다.
안: 키트루다 병용요법의 경우 백금화학요법을 4사이클 투여하는데, 이 정도 수준의 화학요법은 환자 입장에서도 견딜만한 치료다.
강: 면역항암제 단독요법과 병용요법간에 HPD의 차이가 있다면, 병용요법을 선택하는 것이 HPD를 낮출 수 있을 것이라고 생각된다. 때문에 HPD 리스크를 줄이기 위해서라도 이런 경우에는 안전하게 병용요법을 선호할 것 같다..
의: 연구 결과만 놓고 본다면 PD-L1 발현율이 50% 이상일 때에는 면역항암제 단독이 더 효율적으로 보인다.
안: 3상 결과상으로 단독요법의 PFS값이 병용요법에 밀리지 않기 때문에, ‘이렇게 좋은데 힘들게 화학요법까지 써서 환자들을 괴롭힐 필요가 있나’라는 생각이 들 수 있다. 하지만 단독요법의 PFS값이 좋더라도 투약 초기에는 PFS 그래프가 대조군과 크게 벌어지지 않아 개인적으로는 면역항암제 단독요법 투여 초기에 질병 진행 상황에 대한 부담이 크다. 그래서 병용을 더 선호하게 된다.
강: 1차 치료이기 때문에 더 안전한 선택을 선호하게 된다. 1차 치료에서 환자를 잃게 된다면 그후에는 아무 의미가 없다.
의: 옵디보도 여보이와의 병용 임상인 CheckMate-9LA 연구 결과를 발표했다. 다만 예전부터 CTLA-4의 독성으로 인해 여보이는 관심을 받지 못했던 기억이 있다. CheckMate-9LA 임상이 성공했다 하더라도 치료에 적용할 수 있을지 의문이다.
안: 이 연구는 여보이의 용량을 낮춰서 진행했기 때문에 과거의 임상들 보다는 부작용이 조금 줄어든 측면이 있다. 다만 실제 진료 현장에서 9LA 요법을 적용할지에 대해서는 결국 키트루다 화학요법 병용과 비교하여 장단점이 무엇인지가 관건이 될 것이다. 키트루다 병용과의 차이점은 여보이를 추가하면서 화학요법 치료를 두 사이클로 줄인 것이다. 개인적으로는 화학요법을 완전히 배제한 것이 아니라 두 사이클로 줄이면서 여보이라는 독성이 강하고 비싼 약제를 추가하는 것이 어떤 의미가 있는지 모르겠다.
강: 바로 그 부분이 여보이+옵디보 연구가 키트루다 병용 연구에게 밀리는 포인트다.
김: 여보이+옵디보 병용요법이 경쟁력을 가질 수 있는 영역은 PD-L1 발현률 0%에서다. 그런데 실제 primary endpoint를 분석할 때 이 부분에 대한 평가가 제외됐다. PD-L1 발현이 안된 환자에서 여보이가 강점을 보일텐데, 임상 디자인에만 추가하고 평가지표에선 빼버렸다. 또 여보이가 큰 주목을 받지 못하는 이유는 한번도 긍정적인 데이터를 보여주지 못했기 때문이다. 기전상으로는 좋은 약물인데 임상에서 번번히 실패하고 있다.
안: CTLA-4 치료군에 해당되는 환자가 많지는 않다. 면역항암제+화학요법에 효과를 보지 못하는 환자들 중 면역+면역 요법이 이득을 볼 수 있는 환자를 찾아야 하는데 그걸 못 찾고 있다는 생각이 든다. CTLA-4를 추가했을 때에 효과를 볼 수 있는 바이오마커를 찾는 것이 관건이다. 9LA 요법도 기존의 환자풀에서 CTLA-4 치료가 꼭 필요한 환자군을 찾아내 좋은 옵션으로 남아주었으면 좋겠다.
의: 앞서 이야기를 나눴던 것처럼 면역항암제 치료 전략도 이제는 병용요법으로 이동을 하고 있는 것 같다. 그렇다면 면역항암제와의 병용요법에서 시너지를 낼 수 있는 최적의 파트너는 무엇이라 생각하는가.
안: 지금으로서는 면역항암제와 화학요법 병용은 더이상 특별히 발전할게 없다고 보여진다. 제일 기대하고 있는 조합은 면역+면역 조합이다. 현재 PD-L1 50% 이상에서 티쎈트릭과 티짓(TIGIT)을 표적으로 하는 티라고루맙 병용에 대한 3상 연구 결과를 관심있게 기다리고 있다. 면역+표적 조합도 가능성은 있을 것으로 보이지만 과거에 타그리소와 임핀지 병용요법이 3상 연구에서 높은 부작용으로 중단하면서 열기가 식었다.
강: 당분간은 면역+면역 조합에 연구가 집중될 것 같다. 면역+화학요법은 한계가 있기 때문이다. 향후에 면역+면역+화학요법이 나올 가능성도 배제할 수는 없다.
의: 폐암 치료 영역에서 앞으로 가장 기대하는 약물 치료 전략은 무엇인가
김: 티쎈트릭의 면역+면역 병용요법이 가장 기대가 된다. 여보이가 포함된 면역+면역은 실패를 거듭했지만, 티쎈트릭+ 티라고루맙 병용은 CITYSCAPE 2상 연구에서 성공을 했다. SKYSCRAPER 3상에서도 성공할 수 있을지 기대가 된다. 표적치료제 중에서는 레이저티닙과 아미반타맙 임상 결과를 기대하고 있다.
안: 저는 레이저티닙+아미반타맙 병용 임상이 기대가 된다. 국내 제약사들이 개발 중인 실체가 없는 많은 약제들과 달리 레이저티닙은 어느 정도 치료 효과를 입증한 실체가 있는 치료제이기 때문이다.
강: 저도 가장 기대가 되는 연구는 레이저티닙+아미반타맙 병용 임상이다. 국내 신약이라는 점도있지만, 여러가지 상황들을 종합해 봤을 때 레이저티닙이 임상에 성공했으면 좋겠다.