지난 10여년 간 하나의 표적치료제만으로 전신 치료를 이어왔던 간세포암 치료에 활력이 돌고 있다. 2,3차 약제들의 출시와 더불어 치료 효과가 향상된 약물들이 잇따라 등장하고 있기 때문.
이들 약제가 단기간에 일제히 출시되다 보니 최적의 치료 전략을 찾기 위한 의료계의 움직임도 분주하다. 더욱이 최근에는 간암 치료 효과를 입증해낸 면역항암제들의 등장도 예고된 바 있어 치료 시퀀스는 더욱 빠르게 변할 수 밖에 없는 상황.
그렇다면 현 시점에서 의료진들이 가장 선호하는 약물 치료 전략은 무엇일까. 이와 함께 간암의약물 치료 패러다임은 어떻게 변할까.
본지는 간세포암 치료제에 대한 학술활동과 임상연구를 활발하게 진행하고 있는 종양내과 전문의 3인과의 좌담회를 통해 '간세포암의 효율적인 약물 치료 전략'에 대한 견해를 들었다.
< 참석자 >
분당차병원 종양내과 전홍재 교수(이하 전)
서울아산병원 종양내과 유창훈 교수(이하 유)
울산대병원 종양내과 천재경 교수(이하 천)
의료정보 김태완 기자(이하 김)
김: 최근 간암 치료를 위한 다양한 치료제들이 빠르게 등장하면서 치료 성적도 빠르게 향상되고 있다. 하지만 이러한 약물들이 단기간에 등장하다 보니 병원이나 의료진에 따라 약물 치료 전략이 상이한 것 같다. 이에 진료 현장에서 간암 환자들을 치료하고 있는 교수님들이 생각하는 효율적인 약물 치료 전략과 향후 패러다임에 대한 이야기를 나눠보겠다.
① 간암에서의 표적치료 전략
② 면역항암제 병용요법의 효과와 장단점
③ 간세포암 향후 치료 패러다임은?
김: 현재 상용화에 가장 근접한 면역항암제 병용요법인 티쎈트릭+아바스틴의 치료 효과와 안전성에 대해 어떻게 평가하는지 궁금하다. 또 국내 환자들이 티쎈트릭+아바스틴 병용요법으로 치료받기까지 어떤 것들이 걸림돌로 작용할 것으로 보시는지?
유: 티쎈트릭과 아바스틴은 이미 다른 적응증으로 국내에 허가 되어 있는 약들이기 때문에 간암적응증에서 허가를 받으면 바로 처방할 수 있다. 하지만 고가의 약물이라는 점을 고려한다면 급여의 시기가 관건이 될 것 같다. 급여 전 환자 지원프로그램이 얼마나 적용될지 모르겠지만 현재 약가로는 일반적인 환자에게 추천하기 쉽지 않다. 독성에서의 문제는 크지 않을 것으로 보인다. 임상 연구를 위식도 정맥류가 없는 환자들을 대상으로 진행한 만큼, 모든 환자에게 항암 치료 전에 내시경을 할 수는 없기에 이에 대한 위험도가 상대적으로 올라가겠지만 이것이 약을 못쓰게 하는 요인이 되지는 않을 것 같다.
전: 두 가지 약의 병합 시너지 효과(synergistic efficacy)인지 부가효과(addictive efficacy)인지 여부에 따라 그 의미가 다를 수 있을 것 같다. 시너지 효과가 있다면 고가라 하더라도 반드시 병용요법으로 쓰겠지만, 단순히 부가효과라면 반드시 고가의 약을 함께 쓸 필요없이 시퀀스로 써도 된다고 생각한다. 각각의 약물이 단일요법으로 쓰여도 효과가 비슷하다면 고비용을 부담하면서까지 두 약제를 함께 사용할 필요는 없다. 또 임상연구에서 출혈 위험이 있는 환자들이 모두 제외가 됐기 때문에 출혈성 궤양이나 정맥류가 있는 간암환자에서 이 약제를 보편적으로 적용할 수 있을지는 실제 진료 현장에서 확인해 볼 필요가 있다.
천: 비용문제만 해결된다면 티쎈트릭+아바스틴 병용을 많이 처방할 것이라 생각한다. 연구에 참여한 환자들의 삶의 질이 기존 약제들에 비해 좋은 부분이 있었다. 기본적으로 TKI 치료시 종종 겪는 수족증후군과 같은 부작용 없이도 일상생활을 유지하면서 3주마다 약만 투약하면 되는 거다. 독성 측면에서도 약제간 조합이 좋았던 것 같다. 아바스틴을 쓰게 되면서 생길 수 있는 간암환자의 출혈은 병이 진행되면서 간경변증이나 정맥류가 심한 환자에서는 위험할 수 있다고 생각되지만, 간 기능이 비교적 잘 유지되는 환자, 특히 간외 전이가 있는 환자에게는 이 조합이 좋았다. 분명 이득이 되는 환자군이 있을 것이라 생각한다. 물론 환자가 경제적인 문제가 없다는 전제가 있어야 한다.
김: 출혈에 대한 과거력이 있다면 티쎈트릭+아바스틴이 꺼려질 것 같다.
유: 식도 정맥류 결찰술을 진행하면 위험도가 감소한다. 임상 연구에서는 과거력이 있는 환자들이 모두 배제됐지만, 아직 경험이 없기 때문에 조심해야 한다는 정도로 받아들여야 한다. 티쎈트릭+아바스틴은 생존율에 대한 이득이 있는 만큼 렌비마 출시 때와는 접근이 다르다. 효과적인 부분에 추가적으로 삶의 질 측면도 비교 약제에 비해 우위에 있었다는 이점이 있다. 당장 정맥류가 크다면 상황이 다르겠지만, 결찰술을 진행하고 안정적인 환자라면 굳이 배제할 생각은 없다.
전: 임상연구를 진행할 때 특정 환자들의 등록이 배제되었다고 해서 이들에게 효과가 없다고 단정지을 수는 없다고 생각한다. 렌비마 3상 연구인 REFLECT 연구에서도 간내 병변 범위가 간 전체의 50%를 넘는 환자들은 다 등록에서 제외되었다. 하지만 연구 결과 렌비마는 종양 감소 효과가 특히 강력한 약으로 밝혀졌다. 실제 진료에서는 모순적이게도, 종양의 크기 축소가 가장 필요한 환자들이 바로 간 전체의 50% 이상을 종양이 차지하는 환자들이다. 실제 진료에서 이 환자들에게 렌비마를 치료해 보았을 때 특별히 렌비마의 효과가 떨어진다고 보여지지는 않는다. 이건 쓰지 말라는 문제보단 리얼월드에서 확인을 해봐야 할 문제라고 생각한다.
천: 티센트릭과 아바스틴은 폐암과 대장암 등에서 써왔던 약물이어서 의료진들이 두 가지 약에 대한 경험이 있고, 부작용도 어느 정도 알고 있다. 이것은 티센트릭+아바스틴 조합의 강점이다. 실제로 대장암 환자 진료시 아바스틴으로 인한 출혈이 약제 처방을 꺼릴 정도로 심했다고 느껴보지 못했다. 경험이 더 쌓여야겠지만, 출혈에 대한 과거력 때문에 이 약물을 처방하지 말아야 한다고는 생각하지 않는다.
김: 티쎈트릭은 카보메틱스와도 병용 임상을 하고 있다. 이 병용 요법에 대해서는 어떻게 평가하시는지 궁금하다.
유: 연구가 진행 중이라 자세한 이야기는 어렵다. 원론적인 이야기를 하자면 TKI와 면역항암제의 병용이라서 아바스틴 병용에 비해 독성은 더 있을 수 있다. 병용요법은 콤비네이션된 약제로 인해 생기는 효과나 특이 독성들이 있다. 티쎈트릭+카보메틱스 연구는 공개 임상이라 어떤 환자가 병용 치료를 받고 있는지는 알고 있다. 치료 효과는 임상 결과를 봐야겠지만 체감상 TKI가 가진 독성으로 인해 티쎈트릭+아바스틴보단 환자들이 느끼는 부작용은 조금 더 높을 것으로 생각한다.
김: 이번 달부터 국내 3개 기관(서울아산병원, 분당차병원, 삼성서울병원)에서 옵디보와 스티바가의 병용 임상도 시작한다고 알고 있다. 이 역시 기존에 있던 면역항암제와 TKI의 병용요법인데, 옵디보+스티바가 병용 연구는 어떤 의미인가?
유: 간암에서의 면역항암제 기반 치료는 현재 최적의 파트너를 찾아가는 단계라 생각한다. 티쎈트릭+아바스틴이 간암 임상에서 성공했지만, 이 조합이 면역항암제와 표적항암제 병용의 최대 효과라고 생각지는 않는다. 이보다 더 좋은 조합이 있을 수 있다고 생각하는 상황에서 현재 나와 있는 약제들간의 다양한 병용요법을 확인해 봐야 한다. 다행히 옵디보+스티바가라는 새로운 병용요법의 치료 효과를 한국에서 확인해 볼 수 있게 됐다. 보통 이런 임상은 제약 회사에서 진행하지만, 국내 의료진들이 연구를 제안하여 수행을 하게 되었다. 아마도 2~3년지나면 현재 진행되고 있는 연구들을 통해 어느 조합이 더 우수한지 결론이 날 것 같다.
전: 국내 연구진들에 의해 이러한 연구가 진행한다는 점은 상당히 의미가 있다. 그리고 면역항암제와 TKI 병용은 이미 모든 고형암의 임상시험에서 대세라고 할 수 있다. 앞으로는 옵디보+스티바가나 티쎈트릭+아바스틴과 같은 다양한 병용요법들도 어떤 장점이 있는지를 비교해 봐야 할 것으로 생각된다. 긍정적인 것은 옵디보+스티바가 병용요법이 최근 일본에서 진행한 위암과 대장암 1상 연구에서 약 40%의 반응률을 기록하는 고무적인 결과를 보여줬다. 이러한 좋은 결과가 우리가 진행할 간암 연구에서도 이어질 수 있기를 기대한다.
김: 키트루다와 렌비마 병용 연구도 진행 중에 있다. 이 병용요법에 대해서도 기대감이 높은 것 같은데, 이에 대한 교수님들의 견해가 궁금하다.
유: 키트루다+렌비마에 기대하는 점은 높은 반응률이다. 티쎈트릭+아바스틴은 처음 반응률이 60% 였지만 3상에선 27%까지 떨어졌다. 하지만 키트루다+렌비마는 반응률이 높은 렌비마가 포함되어 있다. 또 키트루다와 렌비마 모두 3상까지 진행한 약제인 만큼 병용요법을 통해 시너지 효과가 나타나지 않을까하는 기대도 하고 있다. 티쎈트릭+아바스틴 이후에 발표될 면역항암제 병용 연구라는 점도 기대를 받고 있는 이유다. 다만 임상에 포함된 환자 상당수가 면역항암제 사용이 가능한 시점에서 등록됐다. 환자 치료에 도움이 된다면 임상 연구 이후에 면역항암제를 투약할 수 있기 때문에 약제의 효과가 희석이 될 수 있다. 옵디보의 비교 3상 연구인 CheckMate-459 연구가 실패했을 때 그 이유 중 하나로 넥사바군에 배정된 환자의 상당수가 넥사바에 종양 진행 뒤 면역항암제 치료를 받은 것이 꼽히기도 했다. 약제 조합의 효과를 떠나 임상연구 결과 측면에서는 이러한 조건이 부정적일 수 있다.
천: 저는 부작용이 걱정이 된다. 렌비마 단독만으로도 견디기 힘들어하는 환자들이 있다. 여기에 키트루다까지 더해진다면 부작용이 증가하지 않을까 하는 걱정이다. 다만 이전 티센트릭+아바스틴 연구 결과를 보면, 간외 전이에 더 효과가 좋은 경향이 있었다. 진행성 간암 환자들 중에서는 간내 병변 조절이 안되는 경우가 있는데, 이 환자군에서 키트루다+렌비마가 좋은 효과를 보일지에 대해서는 기대를 하고 있다.
유: 두 약제 모두 임상에서 현재 쓰이고 있는 약제이므로, 임상의사가 조심스럽게 접근한다면 크게 문제가 되지는 않을 것으로 생각한다.
김: 옵디보+여보이도 최근 2상 결과를 발표하고 FDA허가를 획득했다. 2상이기는 하지만 옵디보+여보이 병용요법의 치료 효과나 안전성에 대해서는 어떻게 평가하는지 궁금하다. 특히 옵디보+여보이는 면역+면역 병용인 만큼 가격적인 부담이 클 수 밖에 없을 것 같다. 다른 면역항암제 병용에 비해 비용 부담이 더 커질 수 있을 것 같다는 생각도 든다.
전: 옵디보+여보이는 독성의 조절이 가장 큰 관건이다. 간암 환자들이 고용량 여보이의 독성을 견뎌낼 수 있을지에 대한 우려가 있다. 이미 임상시험을 진행한 다른 고형암에서도 독성이 심했던 부분이 있다. 그럼에도 간암에서 OS가 20개월 이상으로 괜찮았고, 심지어 10% 가량의 환자에서 완전관해가 나왔다는 장점도 있다. 독성이 분명히 심함에도 불구하고 이러한 장점을 바탕으로 현재 간암의 1차 치료제로서 3상 임상연구를 진행 중에 있다. 아직은 임상 중인 만큼 연구의 결과를 지켜볼 필요가 있을 것으로 생각된다.
유: 여보이+옵디보는 양날의 검이다. 티쎈트릭+아바스틴이 중도를 찾은 거라면 여보이+옵디보는 극단적인 방법이다. 옵디보 단독요법의 반응률이 15%정도인데 여보이를 3주 주기로 4사이클 들어가 항종양면역 효과를 극대화시켜 반응률을 30%까지 올리는 거다. 면역항암제는 유의한 반응을 보인 환자들이 장기 생존 가능성이 있기 때문에 여보이+옵디보는 OS 중간값을 늘리기 보다는 장기 생존을 보일 수 있는 환자의 비율을 늘리겠다는 접근이다.
전: 여보이+옵디보의 이런 점을 완전히 무시할 수 없는 이유는 실제 치료를 받는 환자들의 need를 반영하기 때문으로 생각된다. 많은 신약 임상연구들이 2~3개월 생존기간 늘리고 통계학적 기준을 만족시키는 것에 중점을 두지만, 실제 진료실에서 만나는 환자들의 기대는 완전관해를 통한 완치에 가 있는 경우가 많다. 여보이+옵디보 병용요법은 환자들의 이러한 부분을 만족시켜줄 여지는 큰 것으로 보인다. FDA 신속 승인도 이러한 부분이 반영되어 있을 것이라 생각한다.
유: 저라도 그렇게 할 것 같다. 특히 젊은 환자일수록 그런 부분을 고려할 가능성이 높고, 때문에 이런 치료 옵션도 필요하다고 생각한다. 간 부작용이 사실 많이 나타나서 실제 임상 환경에서 일반적으로 쓰기에는 부담스러운 치료법일 수 있다.
전: 학회에서 발표된 이 결과가 조만간 논문으로 발표되면 우리나라도 처방 가능한 치료법이 될 수 있을 것 같다. 하지만 여보이가 50mg 용량이 400만원정도로 정말 비싸다. 특히 여보이3mg/kg : 옵디보1mg/kg 요법이라는 점을 생각하면 비용 부담이 너무 크다. 여보이가 4번 투여로 제한적이지만 환자는 엄청난 비용을 부담해야만 할 것이다.
김: CTLA-4가 독성이 심하긴 하다. 그래서 다른 암에서도 여보이 병용요법에 대해서는 다소 회의적인 경우도 있었다.
유: 독성이 많아 부담 되기는 한다. 하지만 장기 생존 확률을 높이고자, 어느 정도의 독성을 감수하고서라도 치료를 원하는 환자분들이 있다. 일반적인 치료법으로 적용하기는 쉽지 않을 거라 생각하고 있다. 3상 연구를 주도하고 있는 토마스 야우(Thomas Yau)도 이 치료법은 OS 중앙값과 PFS 모두 늘리지 못할 가능성이 높다고 이야기한다. 결국 장기 생존을 가져가는 환자의 비율을 늘리기 위한 방법이다. 지금은 신속승인으로 FDA 허가를 받고 넥사바에 실패한 환자만 쓸 수 있는데, 현재 진행하고 있는 1차 요법으로서의 3상연구에서 성공한다면 그때는 여러 가능한 치료 옵션을 두고 다른 고민을 해야 할 것이다.
김: 장기 생존은 면역항암제의 공통적인 효과다. 그렇다면 마찬가지로 초기에 반응률을 높이는 전략이라면 상대적으로 안전한 렌비마+키트루다 병용이 더 효율적이지 않겠는가? 여보이+옵디보 병용요법이 극단적이다 보니 오히려 더 안 좋아지는 환자들도 있을 수 있어 조심스럽게 느껴진다.
천: 물론 그렇다. 그런 점을 감수하고라도 치료하는 거다. 일반적인 환자들에게는 치료가 어렵다는 것이 그런 의미다. 예전 신장암에서 쓰이던 고용량 인터루킨과 비슷하다. 극단적인데 완전 관해가 오는 환자가 있으니까. 환자분들은 치료를 유지해서 ‘연명’을 하기 보다는 확실한 치료로 ‘완치’가 되기를 바라는 경향이 있다. 특히 젊은 환자분일 경우 더더욱 그렇다.
유: 여보이는 치료를 안해도 될 정도로 반응이 유지되는 극적인 효과를 보이는 경우가 있다. 여보이는 몇 개월의 치료로 끝나지만 TKI는 계속 복용해야 한다. 특히 젊은 환자에게는 생존기간 1~2년이 크게 와 닿지 않을 수 있다. 젊은 환자에게는 예를 들어 ‘치료가 잘되는 20%에 들어가면 2년정도 살수 있다’고 이야기 하는 건 전혀 위로가 안될 수 있다. ‘전반적인 성적은 떨어지더라도, 10%에서 완전관해가 될 수 있다’는 치료가 있다면, 이것이 오히려 희망적이라고 받아들여질 수도 있다.
전: 어떻게 보면 대단한 치료다. 4기암에 준하는 암에서 완전관해가 10%라는 것은 어느 정도의 대가가 있더라도 충분히 시도해 볼만한 매력적인 치료법인 거다.
김: 임핀지랑 트레멜리무맙 병용도 면역항암제끼리의 조합이다. 이 병용요법도 그렇다면 여보이와 옵디보처럼 자신들만이 가진 강점이 있는가?
유: 현재 3상 연구가 끝나 결과를 기다리고 있다. 다른 면역항암제 임상은 PFS가 긍정적으로 나오면 OS를 확인하는 형태로 진행됐는데 더발루맙+트레멜리무맙은 1차 평가 변수가 OS 중간값이다. 간암 환자의 생존기간이 과거에 비해 늘어나고 있기 때문에 연구를 발표하는 시점이 길어지는 것 같다. 순서를 따지자면 여보이+옵디보보다 간암에서 더 빨리 시작했다. 티쎈트릭+아바스틴 병용 임상이 시작하기 전에 환자 등록을 했지만 아직까지도 결과를 기다리고 있다.