지난 10여년 간 하나의 표적치료제만으로 전신 치료를 이어왔던 간세포암 치료에 활력이 돌고 있다. 2,3차 약제들의 출시와 더불어 치료 효과가 향상된 약물들이 잇따라 등장하고 있기 때문.

이들 약제가 단기간에 일제히 출시되다 보니 최적의 치료 전략을 찾기 위한 의료계의 움직임도 분주하다. 더욱이 최근에는 간암 치료 효과를 입증해낸 면역항암제들의 등장도 예고된 바 있어 치료 시퀀스는 더욱 빠르게 변할 수 밖에 없는 상황.

그렇다면 현 시점에서 의료진들이 가장 선호하는 약물 치료 전략은 무엇일까. 이와 함께 간암의약물 치료 패러다임은 어떻게 변할까.

본지는 간세포암 치료제에 대한 학술활동과 임상연구를 활발하게 진행하고 있는 종양내과 전문의 3인과의 좌담회를 통해 '간세포암의 효율적인 약물 치료 전략'에 대한 견해를 들었다.

< 참석자 >

분당차병원 종양내과 전홍재 교수(이하 전)
서울아산병원 종양내과 유창훈 교수(이하 유)
울산대병원 종양내과 천재경 교수(이하 천)
의료정보 김태완 기자(이하 김)

김: 최근 간암 치료를 위한 다양한 치료제들이 빠르게 등장하면서 치료 성적도 빠르게 향상되고 있다. 하지만 이러한 약물들이 단기간에 등장하다 보니 병원이나 의료진에 따라 약물 치료 전략이 상이한 것 같다. 이에 진료 현장에서 간암 환자들을 치료하고 있는 교수님들이 생각하는 효율적인 약물 치료 전략과 향후 패러다임에 대한 이야기를 나눠보겠다.

① 간암에서의 표적치료 전략
② 면역항암제 병용요법의 효과와 장단점
③ 간세포암 향후 치료 패러다임은?

좌측부터 분당차병원 종양내과 전홍재 교수, 서울아산병원 종양내과 유창훈 교수, 울산대병원 종양내과 천재경 교수
좌측부터 분당차병원 종양내과 전홍재 교수, 서울아산병원 종양내과 유창훈 교수, 울산대병원 종양내과 천재경 교수

김: 현재 간세포암 1차 치료제로 넥사바와 렌비마가 사용되고 있다. 두 약제를 사용하는 환자군은 어떻게 나누는지 궁금하다.

전: 환자가 처한 상황에 따라 치료 전략이 달라질 수 있을 것 같다. 우선 종양이 너무 커서 크기를 줄여야 한다면 치료 반응률이 높은 렌비마를 우선적으로 고려할 수 있다. 또 약제의 특정 독성이 환자의 치료에 문제가 될 수 있다고 생각되는 경우는 해당 약제를 피해서 사용하는 것이 중요할 것으로 생각된다. 반면 환자의 장기적인 예후를 가장 중요한 지표로 볼 수 있는 상황의 환자라면 현재 후속치료까지 가장 많은 데이터를 보유하고 있는 넥사바를 고려할 수 있을 거 같다. 우리나라에서 간암 환자를 치료할 때 허가 및 급여 기준이 매우 중요한데, 현재 넥사바 치료 이후에만 유일하게 급여로 후속치료를 인정해주고 있다.

천: 시퀀스를 안정적으로 써보고 싶거나 면역항암제를 써보고 싶은 환자라면 넥사바를 선택하는 것이 현실이다. 허가 사항에 문제가 없고 동등한 상황에서 약제를 선택할 수 있다면 저는 렌비마를 좀 더 선호할 것 같다.

유: 저는 두 약물을 50대 50 비율로 처방하고 있다. 종양이 커서 숨쉬기 힘들거나 복통이 심하다면 종양의 크기를 빨리 줄이기 위해 렌비마를 권한다. 또 수족증후군으로 인해 일상 생활에 큰 지장이 있거나 직업에 문제가 되는 환자도 렌비마를 선호하는 편이다. 이를 제외한 환자들에게는 넥사바를 우선 권한다. 그 이유는 국내 보험상 렌비마는 이후 치료 요법에 제한이 있기 때문이다. 만약 간 기능이 좋지 않아서 1차 이후 치료 요법을 기대하기 어렵다면 렌비마를 선호하는 편이다.

김: 1차 약제 선택에 따라 이후 치료 전략도 달라질 것 같다. 먼저 넥사바를 1차로 선택했을 경우 후속 치료 약제는 어떻게 선택하는가?

유: 넥사바는 치료 후 종양이 진행했다면 넥사바를 잘 견뎠는지와 효과가 좋았는지를 확인해야 한다. 넥사바에 잘 견뎠다면 2차 약제로 스티바가를 우선적으로 고려한다. 반대로 넥사바 치료에도 일찍 종양이 진행 했다면 스티바가를 쓰더라도 상대적으로 효과가 떨어진다는 연구와 리얼월드 결과가 있었다. 이런 경우엔 환자의 의향에 따라 면역항암제인 옵디보를 권하는 경우가 있다. 독성 측면에서는 독성이 있었다 하더라도 스티바가 용량을 조절한다면 효과에 문제 없이 안전하게 쓸 수 있다는 점이 확인됐다. 때문에 독성이 있었더라도 효과가 나쁘지 않았다면 스티바가를 처방할 것 같다. 예를 들면 넥사바 치료 후 PFS가 4개월 가량이라면 우선적으로 보험이 되는 스티바가를 처방할거고 만약에 2~3개월만에 종양이 진행하는 소견을 보였다면 스티바가 효과가 떨어질 수 있는 만큼 다른 기전의 치료를 권한다.

전: 저도 비슷하다. 다음 약제를 결정할 때 넥사바 치료에 대한 효과와 내약성이 중요한데, 환자가 넥사바 치료를 4개월 이상 이어갔다면 그 치료 자체가 하나의 바이오마커 역할을 하는 셈이다. 넥사바 치료가 좋았으면 스티바가도 좋은 반응을 보일 수 있기 때문에 조금 더 자신있게 스티바가를 권할 수 있다. 하지만 2달만에 평가한 영상검사에서 종양이 진행했거나 독성으로 치료를 견디기 힘들어 하면, 약제의 클래스(Class)를 변경하여 옵디보를 권한다. 그 이후에는 카보메틱스를 고려하는 시퀀스를 선호하고 있다.

천: 후속치료 약제를 결정하는데는 넥사바에 반응이 있었는지가 중요하고, 넥사바 치료 지속 기간이 중요한 것 같다. 지금까지 발표된 다양한 연구들이나 리얼월드 데이터들만 봐도 넥사바 치료 효과가 좋으면 스티바가의 치료 효과도 좋은 경향이 있다. 독성 측면에서도 넥사바에 적응된 환자는 스티바가 치료시 수족증후군이 발생해도 대부분 괜찮다는 이야기를 많이 한다. 넥사바가 잘 듣지 않는 경우엔 면역항암제 치료를 시도해 봐야 한다고 생각한다. 그 다음 약으로는 카보메틱스를 고려하게 된다. 저는 넥사바에 반응이 좋았던 환자들을 제외하고는 가급적 2차 약제로 면역항암제를 고려하고 있다.

김: 넥사바의 치료 효과가 4개월을 넘지 않는 환자에서 2차 치료로 면역항암제 아닌 카보메틱스와 같은 다른 TKI는 고려하지 않는 이유가 무엇인가?  

전: 그것은 같은 항혈관형성 억제 작용을 하는 TKI계열이기 때문이다. 결국 클레스가 같기 때문에 1차에서 TKI에 효과가 적다고 생각되면 한번쯤은 클레스가 완전히 다른 면역항암제라는 약제로 바꿔 치료 반응에 대한 확률을 높여보는 거라 할 수 있다.

천: 새로운 약제로 치료하는 것이 더 나은 예후를 보일 수 있기 때문이다. 넥사바, 스티바가, 카보메틱스와 같은 TKI들은 작용기전에 차이가 있을 수 있지만, 주로 표적으로 하는 물질은 VEGFR이나 FGFR 등 기전이 겹치는 부분이 많다. 그래서 한가지 TKI에 반응하지 않는 경우, 다음 TKI 사용에 대한 기대감이 떨어질 수 밖에 없다. 치료 기간이 길어지고 이전 약에 잘 반응하지 않는 경우 환자의 간기능은 점차적으로 떨어지기 때문에, 처한 상황에서 가장 효과적일 것으로 예상되는 항암제를 고르게 되어 있다. 그래서, TKI가 잘 듣지 않을 경우 면역항암제를 한 번은 시도해보려고 하는 편이다.

유: 전혀 다른 약물 기전의 약이 가진 기대감이 있는 거다. 아쉬운 점은 면역항암제 단일요법이 3상 연구에서 실패를 했기 때문에 2차, 3차 치료로 정식 허가가 되거나 보험 급여가 적용되는 것은 앞으로도 불가능하다. 그래도 한국은 간암환자에게 면역항암제를 처방할 수 있는 몇 안 되는 국가다. 비용부담은 있지만 면역항암제를 쓸 수 있다는 점에서 치료 선택권이 일부 보장되고 있는 셈이다. 항암치료 치료에 대한 기대치가 단 몇 개월인 환자는 없을 것이다. 환자는 드라마틱한 효과가 나왔으면 좋겠다는 생각을 하고 의료진도 그것을 기대하고 치료를 한다. 근데 어떤 한 기전의 약물을 써서 효과가 크지 않았다면, 2차 약제로 비슷한 기전의 약제를 쓴다 한들 드라마틱한 효과를 기대하기가 어렵기 때문에 기전이 다른 약물의 시도를 우선적으로 고려해보는 것이다. 물론 이런 방식으로 약물 사용 접근을 하더라도 효과를 장담할 수는 없다. 개인적으로 많은 간암환자들은 간 기능 때문에 어느 정도 치료 기간이 정해져 있다고 생각한다. 일정 시간 내에 최대한의 효과를 볼 수 있는 접근을 위해서는 1차 치료의 효과 등에 따라 2차 치료를 효과적으로 배치해보는 것이 필요하다고 생각한다.

전: 참고로, 면역항암제 단일요법 3상 연구가 모두 실패했기 때문에 현재 유럽에서는 면역항암제가 ESMO 가이드라인에서 사라졌다. 치료 옵션이 다양해진 상황에서는 정해진 시간 내에 환자에게 가장 도움이 되는 약제를 선택해야 하는데, 그걸 예측하는 바이오마커를 탐색하는 것이 현재 간암치료에서 중요한 이슈 중 하나다.

전홍재 교수
전홍재 교수

천: 이런 상황에서 각각의 환자들에게 어떤 약이 가장 효과적일 것이라는 바이오마커가 없어 많이 답답한 것이 현실이다. 유방암이나 대장암, 폐암 같은 다른 암종의 경우, 조직검사를 통한 바이오마커가 있어 약제 선택에 도움이 되고 있는데 간암은 아직까지 치료를 결정할 만한 바이오마커가 없어 항암제 선택에 어려움이 있다.

김: 그렇다면 넥사바에 반응이 없는 경우 카보메틱스를 처방하는 경우가 없다는 소린가?

유: 간이식 등으로 면역항암제를 못쓰는 환자도 있다. 그런 환자에게는 다른 TKI를 처방해야하는데 이런 경우 카보메틱스를 고려할 수 있지만 이를 제외하곤 2차 치료에 카보메틱스를 쓰는 경우는 없다. 보험이 적용 된다는 가정하에 이야기 한다면 사용할 수 있겠지만 현재로서는 보험이 안되기 때문에 진료 현장에서 우선적으로 적용하기에는 어려움이 있다.

천: 가격적인 문제가 없다면 카보메틱스도 적극 고려할만한 상황이라고 생각된다. 또한 간이식 환자나 경구약을 선호하는 환자의 경우, 넥사바에 반응이 없을 때 카보메틱스는 좋은 옵션이 될 수 있다. 다만, 아직까지는 비용 문제가 있어 2차약으로 바로 쓰게 되지는 않게 되는 것 같다.

김: 넥사바에 의한 독성이 있거나 치료 효과가 떨어진다고 스티바가도 독성이 있거나 치료 효과가 떨어질 것으로 보면 안된다는 의견도 있었다.

유: 물론 그렇다. 단지 확률적으로 봐야 한다는 거다. 이번에 발표한 스티바가 리얼월드 연구 리뷰어 중 한명이 ‘넥사바에 독성이 있었던 환자에게 왜 스티바가를 썻냐’라고 질문을 했다. 이에 대해 ‘우리나라는 경제적인 부담의 차이로 이 옵션을 최대한 쓰길 원하기 때문에 용량을 감량해 처방했다’고 답했고 그것이 인정이 됐다. 연구 결과에서 용량을 줄여도 OS차이가 별로 없었다. 환자마다 감내할 수 있는 용량이 다른데 넥사바의 이전 독성 여부에 따라 용량을 조정하여 처방할 수 있기 때문에 환자가 느끼는 부작용이 넥사바 치료 때보단 경감되는 경우가 많다. 따라서 넥사바 부작용이 있더라도 용량을 감량하면서 스티바가를 충분히 쓸 수 있다. 하지만 효과 면에서는 조금 다르다. 연구 결과를 보면 넥사바 치료 반응이 좋지 않았더라도 스티바가 효과가 좋았던 환자도 있다. 만약 약이 스티바가 밖에 없다면 모르겠지만, 다른 옵션이 존재한다면 그 약제들을 우선적으로 고려를 할 수 있다는 거다. 지금은 급여 자체가 제한적이기 때문에 선택지가 스티바가로 몰릴 수 밖에 없는 상황이다.

김: 현 시점에서 1차로 렌비마를 선택한 경우에는 후속 치료로 급여가 적용되는 약물이 없어 치료에 제한적일 수 밖에 없을 것 같다.

천: 렌비마 승인 초기에는 2차 치료를 고려하지 않는 환자에게 렌비마를 1차로 처방했다. 즉, 한번의 치료로 효과를 보지 못하면 그 다음 항암치료는 받지 못할 것 같은 환자들에서 주로 렌비마를 선택했었기 때문에 2차 치료에 대한 문제가 별로 없었다. 렌비마가 보험으로 사용 가능해진 지금은 렌비마 사용 환자가 늘었고 이에 따라 렌비마 사용 후 간암이 진행했을 때, 2차 치료로 넥사바를 비급여 처방을 하고 있다. 그 이후 사이람자나 카보메틱스, 옵디보 같은 약물들을 사용하고는 있다. 이러한 약물들은 넥사바 이후로만 허가가 되어 있기 때문에 진료에 어려움이 있는 것인 사실이다.

유: 렌비마 치료 후 종양이 진행하면 간 기능이 허락하는 한 넥사바로 치료할 수 밖에 없는 상황이다. 이는 많은 환자들이 선호하지 않는 방법이다. 같은 계열의 약을 계속 쓰게 된다는 점도 있고, 렌비마 치료를 한 환자 중에는 넥사바의 단점이 싫어서 선택한 환자도 있다. 하지만 지금은 렌비마 이후 다른 약제를 처방하는 것이 허용이 안되다 보니 넥사바를 2차로 가져가게 된다.

김: 환자 상태나 현실적인 문제들에 따라 다르겠지만, 간암 표적치료제 선택에 있어 가장 중요하게 생각하는 요인은 무엇인가?

전: 환자의 병의 상태다. 장기간 치료 전략을 짜야 하는 환자라면 간 기능을 해치지 않으면서 치료 기간을 오래 가져갈 수 있는 약제가 중요하다. 하지만 당장 종양을 줄여야만 다음을 기약할 수 있는 환자라면 치료 반응률이 중요하다. 다른 암과 달리 특히 간암에서 반드시 고려해야 하는 것은 간 기능에 대한 독성여부다. 물론 앞서 언급한 내용보다 우위에 있는 것은 환자의 경제적 상황일 수 있다. 환자에게 특정 약제가 가장 적절하다고 생각되도 급여화가 되어있지 않고 환자가 이를 감당할 경제력이 없다면 처방은 어렵다. 항암치료는 장기전이기 때문에 더욱 그러하다.

유: 맞는 말씀이다. 간암 환자 중 간암 악화가 아닌 간 기능 저하로 사망하는 사례도 있다. 일반적인 수족증후군이나 피로감, 탈모 같은 부작용들은 약을 끊으면 대부분 관리가 되지만, 간 기능은 한번 나빠지면 다시 회복되기가 쉽지 않다.

천: 다른 암과 달리 간암 약제는 안전성이 정말 중요하다. 간암 환자들의 주요 사망원인이 주로 간 기능 부전으로 알려져 있고, 그렇기 때문에 간 기능을 잘 지키는 것이 효과를 보는 것보다 더 중요한 것 같다. 간 기능은 환자의 생존과 직결되기 때문이다. 다만, 최근에는 과거에 비해 항암치료를 받는 시기가 당겨지면서 환자의 간 기능이 잘 유지되는 경우가 많은 것 같다. 그래서 어떤 순서 혹은 조합으로 치료하면 간기능을 잘 지키면서 최대의 효과를 볼 수 있을지 고민하고 있다. 

유: 안전성이 보장된다면 다음으로 고려하는 것이 치료 효과다. 효과를 볼 때에도 여러 지표들이 있다. 기업을 평가할 때 순이익을 보기도 하고 전체 매출을 보기도 하는 것처럼 약제도 환자에 따라 필요한 지표를 보게 된다. 그 외에는 의사 본인의 경험이 될 것 같다. 환자 치료에 있어서 의료진들의 경험은 무시할 수 없다.

김: Child-Pugh B7 치료에 넥사바 급여가 적용되기 시작했다. 진료 현장에서 느끼는 넥사바 급여 확대에 대한 효과는 어떠한가?

전: 간 기능이 떨어질수록 항암제의 효과가 Child-Pugh A만큼의 역할 못한다는 점은 이미 알려진 내용이다. 그럼에도 불구하고 간 기능이 떨어진 일부 환자에서는 Child-Pugh A 만큼의 효과를 보이는 경우가 있다. 특히 간 기능이 아쉽게 Child-Pugh B7에 해당되는 환자들의 경우가 이에 해당하며, 그 동안 이 환자들은 안타깝게도 항암치료를 시도조차 못해왔다. 넥사바의 급여 확대로 더 많은 환자들에게 치료의 기회가 확대되었다는 점은 긍정적이라 할 수 있겠다.

유: 최근에는 예전만큼 Child-Pugh B7 치료를 고민하는 경우는 줄었다. Child-Pugh B8~9에선 약제 효과가 떨어져 항암치료 자체를 권하지 않는다. Child-Pugh B7은 종양 조절 측면에선 Child-Pugh A와 비슷하지만 간 기능이 문제다. 하지만 항종양효과는 비슷하게 나오고 있어 비록 예후는 좋지 않더라도 선택 옵션이 생긴 점은 확실히 좋다.

천: Child-Pugh B7에서 약제의 효과는 떨어져도 독성이 아주 심하게 나오지는 않는다. 또 경험이 쌓이다 보니 종양이 커지지 않고 유지되는 환자들이 있다. 이전에 혜택을 받지 못한 환자들도 이제는 혜택을 보고 있다. 그리고 새로운 심한 부작용 없이 치료를 유지할 수 있다는 것을 체감하고 있다.

김: 혹시 Child-Pugh B8 이상인 환자에서 TKI로 치료하는 케이스는 없는가?

유: 환자가 원하면 Child-Pugh B8도 비급여로 쓸 수는 있다. 간암으로 처음 진단이 되었고, 이전에다른 간암 치료를 받지 않았던 경우 환자가 원하여 약물을 쓰게 되는 사례는 손에 꼽을 정도로 있기는 했지만 크게 도움이 되지는 않았다. 그래서 Child-Pugh B8~9 환자에게 적극적으로 권하지는 않는다. 현재 가이드라인도 그렇게 권고하고 있다.

전: 저도 권하지 않는다. 다만 처음 진단받은 환자나 보호자가 적극적인 상황이면 병의 상태에 따라 조심스럽게 써보고는 있고, 반응이 좋은 경우가 종종 있기는 하다. 하지만 그런 일부 사례들을 기준으로 진료에 보편적으로 적용할 수는 없다고 생각한다. 실제로 일부의 간암 환자는 간 기능 자체보다는 간암의 진행으로 간 기능이 떨어진 경우들이 있어서 치료 후 간암이 호전되면서 간 기능이 같이 호전되는 경우도 간간히 목격할 수 있다.

천: 저는 호스피스를 같이 담당하다 보니 부작용 등으로 생존기간이 오히려 짧아지는 것이 더 큰일이라고 생각하는 편이다. 간 기능이 좋지 않은 환자에서는 항암치료로 보는 이득보다 부작용으로 인한 손해가 더 클 것으로 생각된다. 그래서 Child-Pugh B8 이상이면 항암 치료를 안하는 쪽으로 권하고 있다.

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