"알룬브릭, ALK 뇌전이에 매우 효과적인 약물"

연세암병원 폐암센터 종양내과 김혜련 교수 인터뷰 김태완 기자l승인2020.05.21 00:00:50

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최근 알룬브릭(성분명 브리가티닙)이 유럽에서 ALK 양성 비소세포폐암(이하 ALK) 1차 치료제로 적응증이 확대되면서, 국내 진료 현장에서도 알룬브릭의 1차 치료에 대한 기대감이 커지고 있다.

알룬브릭은 지난 ‘2019 유럽종양학회 아시아 학술대회(ESMO Asia 2019)’에서 ALTA-1L 연구의 중간 결과를 발표하며, ALK 1차 치료제로서의 유효성을 입증해 낸 바 있다.

더욱이 반응률, 무진행생존기간과 함께 뇌전이가 치료에 대한 중요한 평가지표로 꼽히고 있는 ALK에서, 현재까지 출시된 ALK 치료제 중 가장 높은 뇌혈관장벽(BBB, blood brain barrier) 투과율을 보인 알룬브릭 1차 치료에 대해 의료진들의 이목이 집중되는 상황.

이에 본지는 연세암병원 폐암센터 종양내과 김혜련 교수를 만나 알룬브릭이 가진 ALK 1차 치료제로서의 장점에 대해 들어보는 자리를 가졌다.

▲ 연세암병원 폐암센터 종양내과 김혜련 교수

Q: ALK는 환자수가 적은 암이지만 현재 치료 옵션도 비약적으로 발전했고, 환자들의 생존기간도 굉장히 크게 개선된 암이다. 해당 암에 대한 사회적 인지도는 어떤 수준인가.

A: 인지도 자체는 높은 편이다. 2007년 ALK 양성 비소세포폐암이 처음 발견된 이후부터 많은 치료제가 개발됐고 또 허가를 받았다. 제일 중요한 것은 ALK 양성 비소세포폐암을 진단하는 것이다. 국내 대부분의 병원에서 거의 모든 폐암 환자들을 대상으로 EGFR, ALK 변이 유무를 확인한다. 유전자 검사를 통해 ALK 양성이 확인되면 당연히 ALK 표적치료제를 사용한다. 따라서 진단 단계에서 환자를 놓치는 경우는 드물다. 다만, 어떤 임상 데이터를 근거로 어떤 치료 옵션을 사용할 것인지에 대한 치료 전략을 세우는 것이 중요하다.


Q: ALK 치료에 대한 중요한 평가지표로 반응률, 무진행생존기간, 뇌전이 등이 있다. 반응률이나 무진행생존기간은 다른 암종에서도 주요 평가지표로 꼽히는 부분인데, 다른 암에 비해 유독 ALK에서 뇌전이에 대한 치료 반응이 중요하게 여겨지는 이유는 무엇인가?

A: 첫 진단 당시에 뇌전이를 동반한 ALK 양성 비소세포폐암 4기 환자들의 비율은 30~35% 정도인 것으로 보고된 바 있다. 이는 알룬브릭이나 알렉티닙의 임상시험에 참여한 뇌전이 환자 비율로, 상당히 높은 편에 속한다. 뇌전이가 심해서 임상에 등록되지 못한 환자까지 고려한다면 실제로 뇌전이를 동반한 환자 비율은 이보다 더 높을 것으로 예상된다. 어림잡아 전체 환자의 30~40%가 진단 초기에 뇌전이를 동반하기 때문에 다른 암종보다도 뇌전이 발생률이 높은 편인 것이다. ALK 양성 비소세포폐암 환자에서 뇌전이를 관리하는 것이 매우 중요한 이유다.

국내 허가된 치료 옵션 중에서도 크리조티닙은 뇌-혈관 장벽 투과도(blood-brain barrier penetration)가 상대적으로 낮은 편이다. 크리조티닙과 2세대 치료 옵션들을 비교한 임상시험 결과에 따르면, 크리조티닙 환자군에서는 약 30%가 치료 중에 뇌전이를 경험하는 것으로 확인된다. 쉽게 설명하면 ALK 양성 비소세포폐암은 뇌로 쉽게 전이되는 특징을 갖고 있으며 치료 중에도 중추신경계 전이를 조절하지 못하는 경우가 빈번하게 나타나는 암이다. 치료 목표로서도 뇌전이 문제를 해결하는 것이 중요하며, 중추신경계 투과율이 높은 치료 옵션을 사용하는 것이 중요하다는 점을 시사한다.

따라서 1차 치료에서 뇌전이에 효과를 보이는 약제를 처방하는 것이 매우 중요하다. 전반적인 치료 실패율을 낮출 수 있기 때문이다. 한 가지 치료 옵션을 오래 사용할 수 있다는 뜻인데, 결과적으로 무진행생존기간(Progression Free Survival, PFS)이 늘어나고 환자들의 삶의 질(Quality of Life, QoL)이 관리되는 기간이 보장되는 것을 의미한다.


Q: 최근 유럽에서 알룬브릭이 1차 치료제로 적응증 확대 승인을 받았다. 승인의 근거가 된 ALTA-1L 임상시험에 국내 의료진 중 상당히 많은 케이스로 참여하셨다. 우선 ALTA-1L 연구에 대해 간단하게 설명을 부탁드린다.

A: ALTA-1L은 알룬브릭과 크리조티닙을 직접 비교한 임상시험이다. 한국을 비롯해 여러 나라에서 ALK 억제제 치료 이력이 없는 ALK 양성 비소세포폐암 환자 275명이 등록됐으며 알룬브릭 투여 환자 137명, 크리조티닙 투여 환자 138명을 대상으로 임상이 진행됐다. 유의할 점은 해당 임상시험이 아직 진행 중이며, 현재까지 발표된 데이터는 중간 발표 데이터라는 것이다.

임상시험에 등록된 환자 중 약 30%가 뇌전이를 보유했다는 특징이 있다. 1차 평가지표는 맹검 독립심사위원회(BIRC)가 평가한 무진행생존기간이다. 전체 생존률(Overall Survival, OS)를 1차 평가지표로 설정할 수 없는 이유는 크리조티닙군 환자들이 치료에 실패하면 바로 알룬브릭을 사용할 수 있도록 임상을 설계했기 때문이다. 실제로 임상시험 중 크리조티닙 환자의 50% 정도가 알룬브릭으로 치료 옵션을 변경했다. 효과가 크게 반감되지 않는 한 대부분의 환자들이 크리조티닙 이후 2차 치료 옵션으로 알룬브릭을 사용했다는 것이다. 이러한 구조 때문에 전체 생존률을 1차 평가지표로 설정하는 것은 무리가 있다.

BIRC의 평가에 따르면 알룬브릭의 무진행생존기간 중간값은 24개월로, 크리조티닙의 11개월에 비해 두 배가 넘었다. 연구자 평가에 따르면 알룬브릭의 무진행생존기간 중간값은 29.4 개월로 크리조티닙의 9.2 개월보다 역시 높은 데이터를 기록했다. 물론 최근에는 1차 치료 옵션으로 알렉티닙을 선호하는 추세다. 그러나 임상이 최초로 설계된 당시에는 여러 상황을 고려해 크리조티닙을 대조군으로 선정했다는 것을 감안해야 한다.

특히 크리조티닙은 뇌-혈관 장벽 투과율이 낮기 때문에 해당 임상시험에서는 뇌전이가 있는 환자들을 따로 분류해 하위 분석을 진행하기도 했다. 2년 이상에 걸친 후속 연구에 따르면, 알룬브릭의 두개 내 질병 위험비(hazard ratio, HR)는 0.31인 것으로 나타나, 알룬브릭이 뇌 전이 환자들의 사망률을 약 70% 감소시키는 것으로 확인됐다. 알렉티닙과 직접 비교한 임상이 없어 조심스러운 접근이기는 하나, 임상시험 데이터 결과 수치를 간접적으로 비교해볼 수는 있다. 알렉티닙과 크리조티닙을 비교한 임상시험 결과를 살펴보면 알렉티닙의 질병 위험비(HR)는 약 0.4로 사망률을 60% 감소시키는 것으로 확인된 바 있다. 알룬브릭의 임상적 유효성이 알렉티닙에 비해 뒤쳐지지 않으며 오히려 뇌전이 환자 치료에 있어 우월하다는 것을 시사한다. 무진행생존기간 중간값은 두 약제 모두 약 30개월 정도로 비슷하게 나타났다.

그동안 1차 치료 옵션으로 알렉티닙이 거론되는 상황이 이어지고 있었지만 알룬브릭이 국내에 1차 옵션으로서 허가를 받는다면 환자와 의료진들이 선택할 수 있는 효과가 우수한 새로운 옵션이 등장한다는 측면에서 더욱 좋은 치료 환경이 갖춰질 것으로 생각한다.


Q: 알룬브릭이 뇌전이 환자에게 좋은 효과를 보이는 이유는 무엇인가?

A: 뇌 쪽으로 치료 효과를 보이려면 기본적으로 뇌까지 약물이 통과해야 하는데 보통 뇌-혈관 장벽으로 인해 일반 약제는 투과율이 떨어진다. 알룬브릭이 뇌전이 환자에 우수한 치료 효과를 보이는 것은 알룬브릭이 크리조티닙에 비해 더욱 수월하게 뇌-혈관 장벽을 통과할 수 있는 물성을 갖고 있다는 뜻이다.


Q: 그렇다면 알렉티닙과 비교했을 때에도 알룬브릭의 투과율이 조금 더 높은 편이라고 볼 수 있는 것인가?

A: 뇌전이 환자를 대상으로 두 약제를 직접 비교한 임상시험이 없기에 어느 한 쪽이중추신경계(central nervous system, CNS)에 대한 투과력이 ‘절대적으로 좋다’라고 얘기할 수 없다. 그러나 실제로 많은 임상시험에 참여하면서 뇌전이 환자에게 알룬브릭을 처방해 봤을 때 알룬브릭의 치료 효과가 매우 빠르고 치료 경과도 좋다는 것을 경험하고 있다.

Q: 지난해부터 ALK 양성 비소세포폐암 치료제 시장 판도가 빠르게 변하고 있다. 알룬브릭이 국내에서 1차 치료제로 적응증을 확대한다면 시장의 판도가 변할 것이라고 생각하시는가?

A: 1차 치료 옵션이 늘었기 때문에 변할 것으로 생각된다. 어떤 질환이든 특정 약제가 독점하는 상황은 환자에게도 좋은 상황은 아닐 것으로 생각된다. 특히 항암제 시장에서 한 약제의 과독점은 그다지 좋은 현상이 아니라고 생각한다.

크리조티닙을 처방했을 때 환자들의 의료적 미충족 수요를 고려하면, 알렉티닙이 1차 치료제로서 우수한 임상 데이터를 보유하고 있고 뇌전이 환자에서도 워낙 좋은 임상적 유효성을 보였기 때문에 1차 치료에서 알렉티닙을 선택할 수밖에 없는 상황이었다. 하지만 알룬브릭이 1차 치료제로서 허가를 받는다면 자연적으로 알룬브릭을 선택하는 경우도 증가할 것으로 예상된다.

현재까지 발표된 3상 임상시험 데이터나 안전성 데이터, 중추신경계 치료 효과 등을 비교했을 때 타 약제 대비 알룬브릭의 치료 효과는 상당히 우수한 편이다. 알룬브릭이 새로운 1차 치료 옵션으로 등장하면 의료 현장에서는 자연스럽게 알룬브릭을 또 하나의 선택지로 고려할 것이다.

알룬브릭이 등장하기 이전에는 크리조티닙 사용 이후 2차 치료에서도 알렉티닙을 사용할 수밖에 없는 상황이었다. 크리조티닙을 쓰다가 내성이나 뇌전이로 인해 약제를 교체해야 할 때 고려할 수 있는 옵션이 알렉티닙 외에 없었다. 그러나 알룬브릭의 등장으로 2차 치료 환경 역시 변화하고 있으며 알룬브릭으로 치료하는 환자들의 수도 차츰 증가하고 있다. 알룬브릭을 2차 치료 옵션으로 처방해 본 의료진이라면 1차 치료에서도 충분히 알룬브릭을 우선적으로 고려할 수 있다고 생각하고 시장 판도 역시 점차 변할 것이라 생각한다.


Q: 환자마다 약제 선호도가 다르고 질환 양상이 다른 것을 감안한다면, 1차 치료에서 어떤 환자에게 알룬브릭을 우선해서 쓸 것인가? 알룬브릭을 최우선적으로 고려하게 되는 환자군이 있다면 어떤 기준을 적용해 판단할 것인지 궁금하다.

A: 개인적으로는 뇌전이가 있는 환자에서 알룬브릭을 우선순위로 사용할 것 같다. CNS가 알룬브릭의 큰 장점 중 하나이기 때문이다.


Q: 최근에는 뇌전이 유무와 상관없이 초기부터 뇌전이에 효과가 좋은 약제를 선호하는 경향이 있는 것 같다. 그 이유는 무엇인가?

A: 기본적으로 중추신경계 투과율이 높은 약제를 선택하는 이유가 있다. 치료 중 뇌전이가 발생할 가능성이 높기 때문에 CNS 반응률이 우수한 약제를 사용하는 것이 좋다. 진단 초기에 뇌전이가 없다 하더라도, 1차에서 크리조티닙을 처방 받은 환자와 알룬브릭, 또는 알렉티닙을 처방 받은 환자 간 뇌전이 발생률에 차이가 있다. 뇌전이가 발생할 수 있는 가능성을 낮출 수 있기에 예방 측면을 고려해서라도 뇌전이에 우수한 효과를 보이는 치료 옵션을 선택해 선제적으로 처방해야 한다고 생각한다.


Q: 알룬브릭은 투약 초기 폐렴 관련 이상반응이 발생하는 것으로 안다. 해당 이상반응이 치료나 처방에 걸림돌이 되진 않는가?

A: 크리조티닙 이후 2차 치료제로 알룬브릭을 평가한 임상시험에서 관찰된 이상반응이다. ALTA-1L 3상 임상에서는 처음 일주일 동안 90mg를 투약한 후 큰 문제가 없다면 180mg으로 증량하는 선행단계를 거쳤다. 결론적으로 폐렴 증상이 나타나는 비율이 많이 낮아진 것으로 알고 있다.

지금까지 어떤 환자에서 폐렴이 주로 발생하는지에 대한 연구도 많이 진행됐다. 어떤 약제든 이상반응을 동반한다. 임상 이전에 보고되지 않았던 특수한 이상반응이 나타나기도 한다. 이상반응이 보고됐을 때 가장 중요한 것은 어떤 환자에서 어떤 이상반응이 발생하는지, 그리고 이를 어떻게 예방하고 관리할 것인지에 대해 분석하는 것이다.

알룬브릭 투여 시 나타난다고 알려져 있는 폐렴 관련 이상반응은 치료 초기부터 180mg 용량을 투여한 환자에서 많이 발생했다. 또한 크리조티닙 치료 이후 알룬브릭으로 약제를 변경했을 때, 투여 시작 1주일 내에 이와 같은 이상반응이 발생한 환자들의 비율이 많았다. 이와 같은 특징들이 밝혀진 덕분에 이상반응 발생 확률을 낮추기 위한 관리 방안도 명확히 나온 상태다. 현재 진료 현장에서는 폐렴 증상에 대한 우려가 거의 해결된 것으로 보인다.


Q: 90mg을 투여하고 1주일 후에 180mg으로 증량하게 되면 폐렴 이상반응이 발생하는 빈도가 많이 줄어든다는 것인가?

A: 그렇다. 관련 이상반응이 약제 투여 초기에 나타나기 때문에 치료 시작 1~2주 동안은 의료진이 환자 상태를 면밀히 살펴야 한다. 물론 이상반응에 대한 환자 교육도 중요하다.

크리조티닙 이후 2차 치료로 알룬브릭을 썼을 때 나타나는 이상반응 역시 알룬브릭이 추후 1차 옵션으로서 허가를 받으면 관련 이상반응 문제가 현저히 줄어들 것으로 예상한다.


Q: 알룬브릭은 복용 편의성에 있어 강점이 있다고 생각한다. 치료 효과를 차치하더라도 이상반응, 환자 편의성 등을 고려했을 때 알레센자에 비해 강점이 있다고 생각하나?

A: 복용 편의성도 매우 중요하다. 하루 한 번 복용하는 것과 두 번 복용하는 것, 횟수만으로도 큰 차이가 있다. 또한 경구용 표적치료제는 매일 복용하는 경우가 대부분이라서 환자 약물 복용의 편의성도 매우 중요하다. 다만 아직까지 복용 편의성으로 인해 약제의 교체를 원하는 환자는 보지 못했다.

또 효과 측면을 배제한 상황에서 약제를 평가하기란 쉽지 않다. 두 약제는 효과와 이상반응 등에서는 거의 비슷한 수준이라고 생각한다.

평가변수 중 환자들의 삶의 질을 평가하는 지표가 있다. 알렉티닙의 경우 크리조티닙 대비 좋은 데이터를 얻지 못했다. 반면 알룬브릭은 삶의 질 측면에서도 크리조티닙 대비 우월성을 확인했다. 크게 유의미한 데이터가 아니라고 생각할지 몰라도, 실제 치료 받은 환자가 느끼는 편안함, 증상 완화 등을 수치화해서 평가하는 중요한 지표다. 이에 대한 점수를 보면 확실히 알룬브릭을 복용한 환자들의 삶의 질이 더 개선됐다는 결과가 확인됐다. 따라서 삶의 질 개선 측면이 객관적인 지표로 평가할 수 있는 알룬브릭만의 강점이라고 생각한다.


Q: 끝으로, ALK 양성 비소세포폐암 환자 및 의료진에게 전하고 메시지가 있다면?

A: 알룬브릭은 ALK 양성 비소세포폐암 환자들에게 중요한 또 하나의 옵션이다. 특히 ALK 양성 비소세포폐암 환자들은 뇌전이에 대한 미충족 수요가 많기 때문에 이를 관리하는 것이 향후 생존기간이나 삶의 질 관리에 매우 중요하게 작용한다. 따라서 CNS에 효과적인 치료 옵션을 선택할 때 최우선으로 고려할 만한 치료 옵션이 알룬브릭이 될 것이다.

2차 치료 측면에서도 알룬브릭은 국내 허가된 2차 치료 옵션 중에서도 가장 긴 무진행생존기간 중간값을 확인했다는 것을 강조하고 싶다. 크리조티닙 이후 2차 치료 시 이에 대한 부분을 충분히 고려했으면 하는 바람이다.

김태완 기자  kmedinfo@hanmail.net
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