1. 약제의 특성

Denosumab은 RANKL의 작용을 저해하는 단세포 항체로서 골흡수 억제제이다. TNF 시토카인 계열에 속하는 RANKL은 파골전구세포에서 발현되는 RANK와 결합하여 파골세포의 생성, 활성화와 생존을 증가시키는 것으로 알려져 있다. 결과적으로 denosumab은 RANKL의 작용을 억제하기 때문에 파골세포의 기능을 억제하여 골흡수를 감소시키고 골강도를 증가시키는 효과를 나타낸다. Denosumab은 신장을 통해 배설되지 않으므로 신기능저하 환자에서 용량을 조정할 필요는 없다.

 

2. 골격계 효과

폐경후 골다공증 여성을 대상으로 3년간 관찰한 FREEDOM (Fracture Reduction Evaluation of Denosumab in Osteoporosis Every 6Months) 연구에서 denosumab은 요추골밀도를 9.2%, 대퇴골전체골밀도를 6% 증가시켰다. 골흡수표지자인 혈액 CTX는 denosumab 투여군에서 1개월째, 6개월째, 3년째 각각 86%, 72%, 72% 감소하였다. 반면 에 골형성표지자인 PINP는 denosumab 투여군에서 각각 18%, 50%, 76% 감소하였다. Denosumab으로 3년간 치료한 폐경 여성에서 새로운 척추골절 발생은 68% 감소했으며, 대퇴골절과 비척추골절은 각각 40%, 20% 감소하였다. Denosumab의 골절 감소 효과는 연령, 체질량지수, 신기능 상태, 기존 골절 유무, 골다공증 치료제 사용력 등에 관계없이 관찰 되었다. FREEDOM 연구를 7년 연장하여 10년 관찰한 연구에서 요추골밀도, 대퇴골전체골밀도, 대퇴골경부골밀도는 각각 21.7%, 9.2%, 9% 증가했으며 골표지자는 더 이상 감소 없이 유지되는 것이 관찰되었다.

Denosumab으로 10년간 치료한 폐경 여성에서 새로운 척추골절, 대퇴골절, 비척추골절은 첫 3년간 관찰한 투여군과 유사하게 낮은 골절 발생률이 관찰되었다.

폐경후 골다공증 여성에게 denosumab과 teriparatide를 2년간 병합 또는 단독투여한 연구에서 병합요법군의 요추골밀도, 대퇴골경부골밀도, 대퇴골전체골밀도는 각각 12.9%, 6.8%, 6.3% 증가하였다. 이러한 결과는 teriparatide 투여군의 9.5%, 2.8%, 2.0% 증가와 denosumab 투여군의 8.3%, 4.1%, 3.2% 증가보다 유의한 골밀도 증가로서 골흡수억제제와 골형성촉진제 병합요법의 가능성을 제시하였다. 2년 후 연구대상자에게 약제를 변경하여 2년간 추적관찰한 결과에서 teriparatide 사용 후 denosumab으로 전환한 경우에 요추골밀도, 대퇴골경부골밀도, 대퇴골전체골밀도는 각각 18.3%, 8.3%, 6.6% 증가하였다. 반면에 denosumab에서 teriparatide로 전환된 경우에는 요추골밀도와 대퇴골 골밀도의 일과성 감소가 관찰되었으며, 원위요골에서 2년간 지속적인 골밀도 감소가 관찰되었다. 이러한 결과를 바탕으로 denosumab에서 teriparatide로 변경이 필요한 경우에는 전환보다는 teriparatide 병합요법을 권장하고 있다. 한편 비스포스포네이트를 적어도 1년 이상 사용한 폐경후 골다공증에서 지속적인 비스포스포네이트 투여군과 denosumab 투여군을 비교한 여러 연구에서 denosumab 투여군의 골밀도가 유의하게 증가하는 것이 관찰되었다.

비스포스포네이트와 달리 denosumab은 뼈에 강력하게 결합하지 않기 때문에 약제를 중단하면 12개월 내에 골밀도가 급격히 감소하는 반면에 골표지자는 상승하였다. 약제를 중단하면 denosumab 투여군과 위약군 간에 골절 발생에 차이가 없는 것으로 관찰되어 약제를 중단하면 denosumab 효과는 지속되지 않는 것으로 나타났다. Denosumab을 중단한 경우에는 다발 척추골절률이 더 높게 관찰되었다. 따라서, denosumab은 비스포스포네이트처럼 약물 휴지기를 권고하지 않는다. 고위험군 환자에서 골밀도 증가나 여러 가지 이유로 denosumab을 중단할 때에는 빠른 골밀도 감소와 척추골절의 위험을 예방하기 위해 비스포스포네이트와 같은 골흡수억제제 사용을 권고한다.

골감소증과 골다공증 남성에게 1년간 denosumab을 사용한 연구에서 요추골밀도, 대퇴골전체골밀도, 대퇴골경부골밀도는 각각 5.7%, 2.4%, 3.1% 증가하였다. 골흡수표지자인 CTX는 denosumab 투여 15일째, 6개월째, 12개월째 각각 81%, 65%, 60% 감소하였다.

아로마타제 억제제 치료를 받는 전이되지 않은 유방암 환자에서 denosumab의 24개월 치료는 요추골밀도, 대퇴골전체골밀도, 대퇴골경부골밀도를 각각 7.6%, 4.7%, 3.6% 증가시켰다. 한편 남성호르몬 억제치료를 받는 전이되지 않은 전립선암 환자에서 denosumab 24개월 치료 시점에 위약군에 비해 요추골밀도, 대퇴골전체골밀도, 대퇴골경부골밀도는 각각 6.7%, 4.8%, 3.9% 증가하였다. 새로운 척추골절의 발생도 denosumab 치료 12개월째, 24개월째, 36개월째 각각 85%, 69%, 62% 감소하였다.

 

3. 투여방법

60 mg을 6개월 간격으로 상지, 허벅지, 복부에 피하주사한다.

 

4. 이상 반응

폐경 여성을 대상으로 한 FREEDOM 3년 연구에서 습진, 장내 가스팽만, 연조직염(cellulitis)이 유의하게 증가하였다. 현재까지 골다공증 치료에 사용하면서 보고된 이상 반응으로 비전형 대퇴골절, 턱뼈괴사, 저칼슘혈증, 아나필락시스가 있다. 10년간 진행된 연장 연구에서 관찰된 이상 반응의 빈도는 3년 연구에 비해 더 증가하지 않았다. 10년 연장 연구에서 장기간 치료 시 우려되는 턱뼈괴사는 5.2명/10,000환자-년, 비전형 대퇴골절은 0.8명/10,000환자-년의 빈도로 관찰되었다. 칼슘과 비타민D를 적절히 보충하는 경우에는 심한 저칼슘혈증이 관찰되지 않으나 흡수장애증후군이나 신기능저하가 있는 경우 저칼슘혈증의 발생위험이 증가하였다.

 

5. 금기증

저칼슘혈증, 임신, denosumab에 과민반응 병력이 있는 경우에는 사용하지 않는다.

 

6. 결론

강력한 골흡수억제제인 denosumab은 골절위험이 증가된 폐경후 골다공증, 남성 골다공증 치료에 효과적이다. 2016년 미국임상내분비학회의 폐경후 골다공증 가이드라인에서 denosumab은 중등도의 골절위험군 혹은 골절을 동반한 고위험군에서 모두 일차약제 가운데 하나로 제시되었다. Denosumab은 남성호르몬 억제치료로 골절위험이 증가된 전립선암 남성과 아로마타제 억제제 치료로 골절위험이 증가된 여성의 치료에도 승인되었다. 국내 보험에서 denosumab은 골다공증 치료 시 비스포스포네이트를 1년 이상 사용하고도 골밀도가 감소하거나 골절이 발생한 경우와 신부전, 과민반응 등 비스포스포네이트 사용 금기에 해당하는 경우에 적용할 수 있다.

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