1. 정의

만성기침 환자의 5-10%, 기침전문가를 찾아오는 만성기침 환자의 0-46%는 기침에 대한 여러가지 검사나 치료에도 불구하고 여전히 지속되는 기침을 호소한다. 이렇게 원인이 잘 설명되지 않고 지속되는 만성기침은 환자의 삶의 질을 크게 저하시키므로 이를 효과적으로 진단하고 치료할 수 있는 방법들이 요구되고 있다. 이러한 만성기침환자는 크게 세가지 형태로 분류할 수 있다. (1) 원인미상의 특발성 만성기침(unexplained or idiopathic chronic cough); 기침의 정확한 원인을 진단할 수 없이 지속되는 경우, (2) 난치성 만성기침(refractory chronic cough); 설명 가능한 원인이 있으나, 원인에 대한 충분한 치료에도 불구하고 반응하지 않고 기침이 지속되는 경우, (3) 특발성 난치성 만성기침(unexplained and refractory chronic cough); 진단적 검사로 원인을 설명하기 어렵고, 여러가지 치료에도 불구하고 기침이 지속되는 경우이다. 이러한 환자들은 일반적인 호흡기 및 폐질환의 가능성이 배제되고, 상기도기침증후군, 천식, 호산구기관지염, 등 만성기침의 주요원인들에 대해 진단적 검사나 경험적 치료에도 불구하고 원인을 정확히 밝히지 못하고 지속되는 환자들로 유사한 특성을 가지고 있다. 하지만 현재까지 이러한 특징의 만성기침 환자를 지칭하는 용어가 정확히 확립되지는 않은 상태로 연구자 및 의사에 따라 원인미상(unexplained) 또는 특발성(idiopathic), 난치성(refractory) 등으로 다양하게 사용되고 있다. 최근 세계적으로 이러한 기침의 원인으로 단일 요인이라기 보다는 다양한 요인들이 작용할 수 있으며, 기침을 근본적으로 치료하거나 설명할 만한 명확한 요인을 찾을 수 없다는 점을 강조하여 설명되지 않는 기침 또는 원인미상 기침(unexplained cough)의 용어를 선호하는 추세이다. 본 지침에서는 용어상의 혼선을 줄이기 위하여 원인미상 만성기침(unexplained chronic cough)로 명명하여 이후 통일하여 사용하고자 한다. 본 지침에서의 원인미상 만성기침은 8주 이상 지속되는 기침으로 가슴X선촬영 및 폐기능검사를 통해 폐질환이 배제되고, 흡연이나 안지오텐신전환효소억제제에 의한 기침이 배제되며, 만성기침의 진단적 치료적 접근법에 따라 상기도기침증후군, 천식, 호산구기관지염, 위식도역류질환이 배제되거나 경험적 치료에도 불구하고 지속되는 경우로 정의한다.

원인미상 만성기침은 최근 연구들에서 기침반사의 과도한 항진에 의한 신경병성 과민증에 의해 발생하는 것으로 이해되고 있다. 이러한 기침반사의 항진은 기침을 감지하는 기침수용체 및 구심성 신경섬유의 말단인 말초신경 단위에서 발생하며, 중추신경 단위에서도 발생한다. 환자는 기침반사의 과민증에 의해 신경병성 통증과 유사하게 특별한 자극이 없음에도 불구하고 인후부가 간질거리거나 이물감과 같은 이상감각을 느끼고, 일반적으로 기침을 유발하지 않는 상황이나 사소한 자극에도 과도한 기침반응을 보이게 된다. 원인미상 만성기침 환자들은 원인에 대한 근본적인 치료 방법이 없이 지속되는 기침으로 일상생활에 영향을 많이 받고 삶에 질도 크게 저하되어, 기침을 억제할 수 있는 약물적 치료(진해제)나 비약물적 치료법들을 통한 기침 조절이 요구된다.

 

2. 아편양 중추성 진해제

임상질문(PICO) 성인 원인미상 만성기침 환자에서 아편양 중추성 진해제 사용이 기침을 감소시키는가? 환자(POPULATION): 성인 원인미상 만성기침 환자 치료법(INTERVENTION): 아편양 중추성 진해제 사용 비교대상(COMPARISON): 아편양 중추성 진해제를 사용하지 않음 치료결과(OUTCOME): 기침의 호전

 

권고안 성인 원인미상 만성기침 환자에서 기침증상 조절을 위해 아편양 중추성 진해제의 사용을 제안한다. (근거수준: I,I I권고등급: B) 위험 대비 이익에 대한 고려와 함께 부작용에 대한 지속적인 평가와 모니터링이 필요하며, 부작용을 최소화 할 수 있도록 저용량으로 단기간 사용할 것을 추천한다.

 

1) 배경

코데인(codein)과 모르핀(morphine) 등 아편양 진통제는 진통 효과 이외에도 뇌간의 기침 중추에 작용하여 강력한 진해 효과를 나타낼 수 있는 중추성 진해제로 알려져 있다. 오랜 기간 옹호되어 오던 기침 억제 효과에도 불구하고 아편양 중추성 진해제는 진정, 호흡억제, 변비 등 부작용과 신체의존성에 대한 우려로 다른 진해제로 조절되지 않는 난치성 기침에만 제한적으로 사용하도록 추천되어 왔다.2 원인미상 만성기침 환자는 만성기침의 진단 및 치료적 접근법에 따른 경험적 치료에 실패한 환자로 일상생활에 크게 지장을 줄 정도의 기침이 지속되고 일반적인 기침 치료에 반응하지 않아, 기침을 효과적으로 조절할 수 있는 치료 약물이 절실하다.

이러한 이유로 실제 임상진료 현장에서는 많은 특발성 기침 또는 난치성 기침 환자에서 야편양 중추성 진해제의 사용이 경험적으로 빈번하게 이루어져 왔다. 본 지침에서는 원인미상 만성기침 환자에서 아편양 중추성진해제의 사용과 관련한 기존 문헌을 고찰하여, 기침 조절 측면에서의 효과를 분석하고 위험대비 이익을 고려하여 권고 사항을 정리하였다.

 

2) 문헌 검색 및 분석 결과

성인 특발성 만성기침 환자를 대상으로 다음의 아편양 중추성 진해제, 코데인, 디하이드로코데인(dihydrochodein), 폴코데인(pholcodein), 모르핀을 사용하여 위약과 비교한 연구를 검색하였다. 검색 결과 소수의 문헌만이 특발성 만성기침 환자를 대상으로 시행한 것으로 나타났는데, 2건의 코데인을 사용한 연구와 1건의 모르핀을 사용한 무작위대조연구가 검색되었다. 기존의 코데인을 사용하여 만성기침 환자를 대상으로 한 연구 중에는 만성기관지염 또는 만성폐쇄성폐질환 환자를 대상으로 시행한 연구들이 4건 있었으나 이는 특정질환과 연관된 만성기침으로 본 문헌검색 대상에서 제외하였다.

Cass 등은 65명의 중증 지속성 기침 환자를 대상으로 코데인, 덱스트로메토판(dextromethorphan), 위약을 비교한 교차설계의 무작위대조연구에서 코데인 17 mg 하루 4회를 5일간 복용한 경우 위약 대비 유의하게 기침 강도를 감소시킴을 보고하였다. 이후에 Cass 등이 시행한 코데인, 덱스트로메토판, 카라미펜(caramiphen), 위약을 비교한 교차설계의 무작위대조연구에서 63명의 지속성 기침환자에서 코데인 15 mg 하루 4회 10일간 복용했을 때 위약 대비 유의한 기침 강도의 감소를 보고하였다. Cass 등은 다른 연구에서 오심, 변비, 졸리움, 어지러움과 같은 이상반응이 위약, 덱스트로페토판 등에 비해 흔하게 나타남을 보고하였다.

Morice 등은 최근 모르핀과 위약을 비교하는 교차설계의 무작위대조연구를 시행하였다. 연구 결과 서방형 모르핀을 5 mg 하루 2회 4주간 복용한 경우 위약 대비 유의한 기침 개선 효과를 보였다. 서방형 모르핀을 복용한 경우 Leceister Cough Questionnaire (LCQ) 점수가 기저치 대비 3.2점의 향상을 보였으며, 일일기침점수도 평균 40% 감소하였다. 이러한 기침감소효과는 반응이 있는 군과 반응이 없는 군으로 구분되었으며, 반응이 있는 군에서는 5일 이내에 효과가 나타나 4주간 지속되었다. 부작용 측면에서 변비가 40%, 졸리움이 25%에서 나타났으나 대부분 견딜만한 정도로 부작용으로 인한 탈락은 발생하지 않았다.

 

3) 결론

결론적으로 아편양 중추성진해제는 기침의 원인이 명확치 않고 지속적으로 조절되지 않는 성인 특발성 만성기침 환자에서 기침의 증상 정도를 개선하는 효과를 보였다. 하지만 많은 경우 환자가 견딜만한 정도였으나 오심, 변비, 졸리움, 어지러움 등이 흔하게 발생하였다. 부작용에 대한 지속적인 평가 및 모니터링이 필요하며, 위험 대비 이익에 대한 고려가 필요하다. 아울러 부작용을 최소화 할 수 있도록 저용량으로 단기간 사용할 것을 추천한다. 장기적인 기침개선 효과에 대해서는 아직 확인되지 않았으며, 장기적인 이익과 위험도에 대한 향후 연구가 필요하다.

코데인은 체내에서 cytochrome P450 2D6에 의해 모르핀으로 대사되는 전구약물로 환자의 약동학적인 특성에 따라 혈중 농도 및 치료 반응에서 차이가 날수 있어, 일정한 약물반응의 측면에서는 모르핀이 좀 더 장점이 있을 수 있다. 하지만 코데인이 현재 국내에서 기침의 치료에 대한 적응증이 식약처 허가가 있는 반면, 모르핀은 진통 조절 목적 이외에 기침 치료 목적으로 허가 사항이 없다.

모르핀의 경우 기침 치료를 위해 사용하기 위해서는 원칙적으로 임의 비급여에 대한 사전 허가 신청을 통해 기관 및 식약처 승인을 득한 후 사용하여야 하는 절차가 있어 국내에서 기침 치료 목적의 사용에는 제한이 있다.

 

3. 중추성 신경조절제

임상질문(PICO) 성인 원인미상 만성기침 환자에서 중추성 신경조절제의 사용이 기침을 감소시키는가? 환자(POPULATION): 성인 원인미상 만성기침 환자 치료법(INTERVENTION): 중추성 신경조절제 사용 비교대상(COMPARISON): 중추성 신경조절제를 사용하지 않음 치료결과(OUTCOME): 기침의 호전

권고안 성인 원인미상 만성기침 환자에서 중추성 신경조절제 사용을 제안한다. (근거수준: II, 권고등급: B)

 

1) 배경

중추성 신경조절제는 특발성 만성기침의 병인과 관련이 있는 신경 감작을 개선시키는 작용을 할 것으로 알려져 있다. 코데인과 모르핀 등의 아편양 진통제가 비교적 오랜 기간 경험적으로 난치성 기침에 활용되어 왔던 것에 비해 gabapentin, pregabalin, amitriptyline 등의 신경조절제에 대한 사용은 최근 기침 과민성 개념의 등장과 더불어 10년 이내에 수행된 연구가 대부분이며, 일부 긍정적인 효과에 대한 연구들이 제시되고 있다. 기존 치료에 반응이 불량하고 기침으로 인한 지장이 큰 경우 사용해볼 수 있는 약제로 중추성 신경조절제들에 대한 기존 문헌을 고찰하여, 사용의 근거 및 고려할 점 등을 정리하였다.

 

2) 문헌 검색 및 분석 결과

성인 원인미상 만성기침 환자를 대상으로 gabapentin, pregabalin, amitriptyline을 사용하여 위약과 비교한 연구를 검색하였다.

최종적으로 1건의 gabapentin을 사용한 무작위 대조연구와 1건의 pregabalin을 사용한 무작위 대조연구가 확인되어 메타분석을 시행하였다.

메타분석 결과, 성인 원인미상 만성기침 환자에 있어서 gabapentin, pregabalin 사용이 위약에 비하여 기침 관련 삶의 질을 나타내는 Leicester Cough Questionnaire (LCQ) 점수의 상승 폭이 유의하게 높았다(그림 12). 신경조절제 군이 VAS로 표현된 기침 중증도 역시 감소시키는 효과를 보였다(그림 13). 반면, 기침빈도(시간당 기침회수)는 유의한 차이를 보이지 않았다(그림 14).

분석에 포함된 연구 중, Ryan 등이 시행한 연구에서는 62명의 8주 이상 지속되는 성인원인미상 만성기침 환자를 대상으로 gabapentin과 위약을 이중 눈가림 무작위방식으로 비교하였다. 10주간 진행된 연구였으며, gabapentin의 경우 하루 1,800 mg까지 증량하도록 계획되었다. 연구 결과 gabapentin 군이 위약 군에 비해 LCQ 점수의 상승 폭이 유의하게 높았고 기침 빈도(시간당 기침회수), 기침 중증도(VAS score)는 유의하게 낮았다. 그러나 캡사이신 민감도, urge-to-cough score, laryngeal dysfunction (LDQ) score의 차이는 없었다. 또한 치료 종료 4주 후 측정된 지표들에서는 양군간의 차이가 나타나지 않아 효과가 있다하더라도 약제를 중단할 경우 재발 가능성을 시사하였다. 부작용을 살펴보았을 때도 대조군에서 10%에서만 부작용을 호소한 것에 비해 gabapentin 군의 경우 31%의 환자에서 부작용이 나타났으며, 오심, 피로감이 가장 주된 증상이었다.

Vertigan 등은 8주 이상 지속되는 성인 원인미상 만성기침 환자 40명을 대상으로 언어병리 치료와 pregabalin의 병합 치료에 대한 이중 눈가림 무작위 대조연구를 시행하였다. 14주의 연구기간 동안 한 군은 언어병리 치료와 pregabalin을 병행(최대 300mg 까지 증량)하였고, 대조군은 언어병리 치료와 위약을 병행하여 두 군을 비교하였다. Pregabalin 병합군에서 언어병리 치료 단독군에 비해 LCQ 점수가 유의하게 높았으며, 기침 중증도 또한 유의하게 낮았다. 양군간 기침 빈도, 캡사이신 민감도, urge-to-cough score 차이는 없었다. 부작용의 경우 pregabalin 군에서 시야흐림, 인지능력 변화, 어지러움, 체중 증가 등의 부작용 빈도가 유의하게 높았다.

대조군을 위약으로 사용하지 않아 메타분석에 포함되지는 않았지만, amitriptyline으로 시행된 연구도 있었다. Jeyakumar 등이 28명의 만성기침 환자를 대상으로 10일간 amitriptyline (10 mg 취침 전) 군과 코데인/구아이페네신(codeine/guaifenesin) (10-100 mg/5 mL, 10 mL을 6시간마다) 군으로 나누어 기침 빈도와 중증도에 대한 주관적 감소 정도 평가와 기침연관 삶의 질 설문을 시행하여 그 효능을 비교하였다. Amitriptyline군 대부분이 기침 빈도와 중증도가 호전된 반면 코데인/구아이페네신을 투여한 군은 호전된 환자가 없었다. 부작용에 대해서는 언급되지 않았다.

 

3) 결론

Gabapentin, pregabalin 등의 중추성 신경조절제의 경우 성인 원인미상 만성기침 환자에서 위약에 비하여 기침 관련 삶의 질과 기침 중증도 점수를 감소시키는 효과를 보였다. 그러나 약제의 부작용 발현 비율이 높아서 치료를 지속하기 어려울 가능성이 존재한다. 그리고 기전을 고려해볼 때나 캡사이신 민감도 개선을 시키지 못하는 연구결과 등을 종합했을 때 말초 자극이나 염증에 대해서는 기침 억제 효과가 불충분할 수 있다. 현재까지 이와 관련된 연구가 충분하지 않은 상태이고 국내 연구는 없었다. 또한 아직까지 이러한 약제들의 식약처 허가사항에 기침이 포함되어 있지 않은 관계로 국내에서는 임의 비급여로만 처방 가능한 실정이다. 임의 비급여 처방을 위해서는 약제들의 의학적 안전성과 유효성에 대한 근거를 확보한 상태에서, 약제의 필요성에 대한 의학적 시급성이 있는 환자에게 미리 그 내용과 비용을 충분히 설명해 동의를 받는 등의 절차가 전제되어야 한다. 따라서, 약물을 시작하기 전에 위험 대비 이익에 대한 신중한 고려가 필요하며 환자와 효능, 부작용, 비용, 치료기간 등에 대한 논의가 충분히 선행되어야 할 것이다. 또한, 장기간 사용에 대한 연구가 없으며 약제를 중단할 경우 증상이 악화될 가능성이 있으므로 약제를 지속하기 위해서는 위험과 이득에 대한 재평가가 수반되어야 할 것이다. 그럼에도 불구하고, 최근 수행된 gabapentin, pregabalin을 사용한 원인미상의 만성기침에서 중추성 신경조절제에 대한 연구 결과들은 유의한 기침의 호전 효과를 나타내었으며, 다른 치료에 반응이 없거나 기침 조절을 위한 적절한 치료제 없을 경우 사용을 시도해 볼 수 있을 것으로 판단된다.

 

4. 비약물적 치료

임상질문(PICO) 성인 원인미상 만성기침 환자에서 비약물적 치료(다면적 기침억제행동요법)가 기침을 감소시키는가? 환자(Population): 성인 원인미상 만성기침 환자 치료법(Intervention): 다면적 기침억제행동요법(교육, 기침억제요법, 음성위생법, 심리교육상담) 비교대상(Comparison): 일반 생활습관 교육(이완요법, 스트레스 조절, 운동, 식이요법) 치료결과(Outcome): 기침의 호전

권고안 성인 원인미상 만성기침 환자에서 비약물적 치료인 다면적 기침억제행동요법을 제안한다. (근거수준: IV, 권고등급: B)

1) 배경

원인미상 만성기침의 치료는 주로 기침을 억제할 수 있는 약물적 치료에 초점이 맞춰져 왔다. 그러나 약물적 치료의 제한된 효과와 부작용으로 새로운 치료의 개발이 필요해지면서 부작용이 없는 비약물적 치료가 제안되고 있다.

원인미상 기침 환자의 약 40%에서 성대기능 이상이 보고되고, 약 절반에서 역설성 성대운동(paradoxical vocal cord movement)이 보고되었다. 이들에게 언어치료(Speech pathology)는 증상의 호전을 보였고, 이로써 비약물적인 치료가 원인미상 기침에 도움이 될 것으로 생각되었다.20 비약물적 치료로는 기침에 대한 인식교육, 기침억제요법, 음성위생법, 심리교육상담 4가지 측면의 다면적 기침억제행동요법이 제시되고 있으며, 이와 같은 행동요법이 후두 및 목, 어깨 근육을 이완시키고 후두 과민성과 후두 자극, 기침반사 과민성을 줄여 기침 완화에 도움을 줄 것으로 생각된다.

 

2) 문헌 검색 및 분석 결과

원인미상 만성기침과 비약물적 치료를 검색어로 검색된 문헌 중 연구대상이 원인미상 기침이 아니거나, 비약물적 치료와 연관된 결과가 아닌 연구를 제외하고 2건의 무작위대조군 연구와 2건의 관찰연구를 분석하였다. 2건의 무작위대조군 연구는 연구결과의 측 정지표가 달라 메타분석은 시행하지 않았다.

연구에서 시행한 비약물적 치료인 다면적 기침억제행동요법은 기침을 반복하는 것이 이점이 없으며 기침을 스스로 조절할 수 있다는 것에 대한 교육, 기침이 나오려 할 때 침이나 물을 삼키거나 입술을 오므리고 호흡을 하는 방법으로 자극에 대하여 기침이 발생함을 억제, 후두 자극을 줄이기 위해 수분을 공급하는 음성위생법, 원인미상 기침의 치료가 어렵다는 것을 환자들이 인식하고 현실적인 치료 목표를 설정하도록 하는 심리교육상담요법을 병행하는 것으로 시행되었다(표 2).

Vertigan 등23의 무작위대조군 연구는 43명의 원인미상 기침환자에 2개월간 다면적 기침억제행동요법을 시행하고 대조군으로 44명의 환자에 이완요법, 스트레스 조절, 운동, 식이요법을 시행하여, 치료 전후 총 증상 점수, 호흡 점수, 기침 점수, 음성 점수, 상기도 점수, 일상생활 제약 점수를 측정하였다. 다면적 기침억제행동요법을 시행한 치료군은 모든 점수에서 의미있는 향상을 보였다. 대조군의 경우 호흡 점수, 기침 점수, 일상생활 제약 점수에 유의한 향상이 있었으나 향상의 정도가 치료군에서 더 크게 나타나 다면적 기침억제행동요법이 원인미상 기침에 도움이 될 것을 제시하였다.

Chamberlain Mitchell 등24은 Vertigan의 연구에 기반하여 다면적 기침억제행동요법을 4주에 거쳐 31명에 시행한 치료군과 운동, 식이요법, 스트레스 조절, 이완요법을 시행한 40명의 대조군과의 다기관 무작위대조군 연구를 시행하였다. 이들은 Vertigan의 연구가 주관적인 증상 점수를 비교하였다는 점에서 객관적인 지표를 분석하고자 레스터 기침 설문 점수(Leicester Cough Questionnaire)를 이용한 삶의 질, 레스터 기침 모니터(Leicester Cough Monitor)를 이용한 기침 빈도, 캡사이신 검사를 이용한 기침반사 감수성, 시각아날로그척도(visual analogue scale)를 이용한 기침 강도, 건강관련 삶의 질 척도인 Short Form 36 (SF-36), 불안과 우울 정도를 평가하기 위한 병원 불안-우울 척도(Hospital Anxiety and Depression Scale, HADS)를 평가하였다. 4주 치료 뒤 치료군은 대조군에 비해 삶의 질이 1.53점 향상되었고, 기침 빈도는 대조군에 비해 41% 감소하였다. 또한 이런 향상이 4주 치료 종료 후 3개월째에도 유지됨을 보여주어 다면적 기침억제행동요법의 지속적인 효과를 보여주었다.

2개의 관찰연구 중 Ryan 등25은 17명의 원인미상 기침환자를 대상으로 대조군 없이 14-18주의 기간 동안 다면적 기침억제행동 요법을 시행한 후 삶의 질, 기침 점수, 캡사이신 기침반사 감수성, 기침 빈도, 기침 역치, urge-to-cough의 향상을 보여주었다.

Patel 등의 관찰연구 또한 23명의 환자에 다면적 기침억제행동요법을 시행하여 치료 2개월 뒤 삶의 질, 기침 빈도, 수면장애 점수 에 유의한 향상을 보여주었다.

 

3) 결론

다면적 기침억제행동요법에 대한 연구가 부족하고 근거수준도 낮으나, 보고된 연구에서 다면적 기침억제행동요법이 기침 증상 및 삶의 질에 유의한 향상을 보여주었고, 약물적 치료에 비해 부작용이 없어 원인미상 만성기침 환자에서 비약물적 다면적 기침억제행동요법을 시행하는 것을 제안한다.

<지침 제공 : 대한천식알레르기학회>

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