NOAC에 대한 3상 임상연구들은 NOAC이 비타민 K 길항제에 비해 뇌출혈과 생명을 위협하는 중요 출혈을 감소시킨다는 것을 보여주었다. 그뿐만 아니라 NOAC을 복용하면서 발생한 두개강 내 출혈을 포함한 중요 출혈을 겪은 환자들에서도 비타민 K 길항제에 비해, 전반적인 사망률이 감소하는 결과를 보여주었다.
앞으로 더욱 많은 환자들이 NOAC으로 항응고치료를 받을 것을 고려하면, NOAC 관련 출혈은 점점 증가할 것으로 예상된다. 따라서 출혈과 관련하여 NOAC의 올바른 선택과 투약의 기준을 설정하고, 적절한 혈압 조절, 와파린의 경우 불안정한 INR의 교정, 그리고 교정 가능한 다양한 출혈 위험 인자를 평가하는 것이 중요하다. 그러기 위해서는 다양한 의료진의 다학제적 접근이 필요하며, 출혈에 관한 포괄적인 관리가 필요하다. 이러한 포괄적인 관리 체계에서는 혈액 응고 검사를 포함하여 비특이적 또는 특이적 역전 약물의 사용에 관한 규정도 포함하고 있어야 한다. 이러한 약물의 사용과 검사들은 병원 내 의료진이 쉽게 접근할 수 있어야 하며, 필요 시 즉각적인 사용이 가능해야 한다.
7.1. 경미한 출혈
NOAC 치료에 따른 소화기 불편감과 경미한 출혈은 NOAC 사용 중단의 빈번한 원인이기 때문에 과소 평가되어서는 안 된다. 환자는 그러한 출혈의 징후와 증상을 인지하고, 출혈이 발생했을 때 의료인에게 즉시 알려야 한다. 의사의 판단 없이 임의로 중단할경우, 혈전 색전증의 위험이 증가할 수 있다. 경미한 출혈은 일반적으로 NOAC을 최대 1 회 복용량만큼 중단시킴으로써 조절할 수 있다. 출혈의 원인을 파악한 후 적극적인 치료가 필요할 수 있다. 위궤양의 경우 PPI, 요로 감염의 경우 항생제 등이 도움이 되며, 코피 및 잇몸 출혈은 국소 항 섬유소 용해제로 치료할 수 있다. 만약 원인을 발견하기 힘든 경미한 출혈이 재발하는 경우에는 다른 종류의 NOAC으로 변경을 고려해야 한다 (그림 6).
7.2. 생명을 위협하지 않는 중대한 출혈
생명을 위협하지 않는 중대한 출혈에서 기본적이고 가장 중요한 치료는 출혈의 원인에 대한 치료 및 기계적 압박, 내시경 또는 외과적 지혈, 수혈 및 기타 보존적 치료이다(그림 6 및 표 6). 모든 NOAC의 반감기가 비교적 짧은 것을 고려한다면, 항응고제 활성은 비교적 짧은 시간 안에 회복될 것으로 예상된다 (표 4와 6). 그리고 NOAC의 체내 빠른 배출을 위해서는 적절한 이뇨가 권장되지만, 약물이 신장으로 배출이 많은 다비가트란의 경우, 특히 심각한 신부전증이 동반된 환자의 경우라면 혈액 투석이 적절한 치료 방침이 될 수 있다. 그러나, Xa 억제제로 치료받은 환자는 단백질 혈장 결합이 높기 때문에 투석은 큰 도움을 주지 못한다. 항 섬유소 용해제 (트라넥사민, Tranexamic acid) 또는 데스모프레신이 특수 상황에서 도움이 될 수 있다. 특히 트라넥사민은 외상으로 인한 출혈에서 지혈을 유도하는데 안전성이 입증되었다.
7.3. 생명을 위협하는 중대한 출혈
NOAC을 복용하는 도중 발생한, 생명을 위협하는 중대한 출혈의 경우, 위에서 요약한 표준 조치 이외에 역전제가 도움이 될 수 있다.
7.3.1. 이다루시주맙
이다루시주맙은 REVERSE-AD (Reversal Effects of Idarucizumab in Patients on Active Dabigatran) 연구에서 생명을 위협하는 중대한 출혈이나 응급 수술이 필요한 다비가트란 복용중인 환자에게 사용되었다. 이다루시주맙은 거의 모든 환자에서 다비가트란의 항응고제 활성을 몇 분 만에 완전히 회복시켰다. 따라서, 이러한 응급 상황에서는 1차 요법으로 권장되며, 총 5 g의 이다루시주맙이 투여된다. 정맥 내로 2.5 g의 2 바이알을 각각 15 분 이내의 간격으로 투여한다. 5 g 용량의 이다루시주맙이 예외적으로 다비가트란을 완전히 중화시키지 않을 수 있기 때문에 (예: 과다 복용 또는 신기능 저하 환자의 경우) 임상 증후 및 혈액 검사를 통한 모니터링을 계속하는 것이 좋다. 환자의 상태가 안정되었다면, 24 시간 후 다비가트란은 다시 시작할 수 있다.
7.3.2. 아픽사반, 에독사반, 리바록사반 (FXa 억제제)의 역전제
현재 진행중인 ANNEXA-4 (Andexanet Alfa, a Novel Antidote to the Anticoagulation Effects of FXA Inhibitors study-4)의 연구를 바탕으로, 안덱사네트 알파는 생명을 위협하는 Xa 억제제에 의한 출혈을 치료하는데 첫 번째 선택이 될 수 있다. 그러나 이 약제의 사용 허가 및 출시는 아직 미정이다. ANNEXA-4 연구에서, 약물은 15-30 분에 걸쳐 정맥으로 투여되고, 이어서 2 시간 동안 정맥으로 주입되었다. 투여량은 NOAC 종류와 마지막 복용 후 시간에 따라 달라진다. 리바록사반 (역전 시도 전 마지막 복용이 7시간이 넘을 경우) 또는 아픽사반의 경우는 400 mg 초기 투여와 480 mg의 유지 용량(4mg/min)이 투여된다. 리바록사반 (역전 시도 전 마지막 복용이 7 시간 미만이거나 알수 없는 경우) 및 에독사반의 경우는 800 mg의 초기 투여와 960 mg의 유지 용량 (8mg/min)이 투여된다. 하지만 일부 환자에서 투여를 멈춘 후에 항응고제 활성이 다시 나타날 수 있으며, 어느 시점에서 항응고제 효과가 다시 나타나는지는 아직 확실치 않기 때문의 임상 증후 및 혈액 검사를 통한 모니터링을 계속하는 것이 필요하다.
7.3.3. 응고 인자
NOAC에 대한 임상 시험 및 등록 데이터의 분석에 따르면, 출혈 당시 응고 인자의 투여는 큰 효과를 보여주지 못했다. 실제로 NOAC의 역전 효과로 인해 잠재적 혈전증의 부작용이 발생할 수 있음을 항상 고려해야 한다. 지혈 효과를 응고 인자 정상화 관점에서 본다면 1상 및 2상 임상 연구를 통해 PCC 및 활성화 PCC (aPCC)의 잠재적 유용성을 보여 주었다. PCC/aPCC는 국내에 허가되지 않아 사용할 수 없는 실정이나 3상 임상 시험에서 비타민 K 길항제나 NOAC으로 인한 출혈 모두에서 비슷한 지혈 결과를 보여주었다. 많은 관찰연구에서 NOAC을 복용하면서 출혈이 발생한 환자에게 PCC/aPCC를 사용은 지혈을 유도하는데 효과적이었던 것으로 나타났다.
PCC/aPCC의 투여는 즉각적인 지혈 보조가 필요하고, 역전제를 사용할 수 없는 경우 생명을 위협하는 중대한 출혈이 발생한 환자에서 고려할 수 있으나 국내에서는 사용할 수 없는 실정이다.
7.4. 외과적 출혈 이후 항응고 치료
경미한 출혈의 경우, 항응고 치료를 다시 시작할 수 있다. 때로는 1회 투여를 중단한 이후 다시 사용할 수 있다. 생명을 위협하는 중대한 출혈의 경우 항응고를 재개할 때 위험성과 이점을 면밀히 재평가해야 한다. 2차적 원인 (외상 후 출혈 등) 또는 가역적 원인 (암으로 인한 비뇨 생식기 출혈 등)으로 인한 출혈은 출혈의 원인이 제거되면 항응고 치료를 다시 시작할 수 있다. 가장 빈번하게 발생하는 출혈 중 하나인 위장관 출혈에 대해서는 예시된 바와 같이, 많은 추가 인자를 고려해야 한다 (그림 7). 특히 명확한 이차적 또는 치료 가능한 가역적 원인이 없는 생명을 위협하는 중대한 출혈의 경우, 항응고 치료 재개의 위험이 이점보다 클 수 있다. 이러한 경우 좌심방이 폐쇄술 (left atrial appendage occlusion)이 장기간의 항응고 치료를 대체할 수 있을 것으로 보인다.
