와파린을 사용하는 경우는 여러 음식과 약제 간 상호 작용을 신중히 고려해야 한다.
NOAC은 이런 상호 작용이 상대적으로 적지만, 반드시 동반 약제 및 기저 질환에 대해 고려해야 한다. 각각 환자들의 특성에 맞는 처방을 해야 하고, 특히 환자가 가진 여러인자들 간의 상호 작용에 대해서도 고려하여야 한다. 상호 작용에 대한 정보가 점차 많아짐에 따라 향후에는 새로운 정보들이 현재의 권고안을 변경시킬 수도 있다.
대부분 NOAC과의 상호 작용에는 위장관을 통해 흡수된 뒤 P-glycoprotein (P-gp)을 통한 재분비 과정이 관여한다. 이 과정에서 약제들 간의 경쟁적인 억제가 약물의 혈중농도 증가를 일으킨다. P-gp는 신장 배설과도 연관된다113. 심방 세동 환자에서 사용하는 약제들 중 상당수가 P-gp 억제제이다 (베라파밀, 드로네다론, 아미오다론, 퀴니딘 등). 리바록사반과 아픽사반의 약물 대사는 CYP3A4 type의 Cytochrome P450을 이용하여 이루어진다. 강력한 CYP3A4 억제나 유도가 이들 약제의 혈중농도에 영향을 미칠 수 있다. 아픽사반의 비대사적 제거는 다양하여 잠재적인 약물 간 상호작용이 상대적으로 적다.
일반적으로, 강력한 P-gp 혹은 CYP3A4 억제 약물의 NOAC과 병용은 권고되지 않는다. 반대로 강력한 P-gp 혹은 CYP3A4 유도 약제를 사용하는 경우, NOAC약제의 혈중농도를 현저히 저하시킬 수 있어 이런 약제와의 병용은 금하거나 주의 깊게 사용하여야 한다.
다양한 NOAC의 용량 조절에 대한 알고리즘이 대규모 3상 연구에서 평가되었고, 그 효과와 안전성이 증명되었다. ENGAGE-AF 연구에서만 용량 감소 기준에 포함된 약제를 포함하여 분석하였다. 기존에 발표된 용량 감소 기준에 근거하여 용량을 감소하고, 되도록 정해진 권고 용량에 맞게 사용하는 것이 권장된다. 그러나, 출혈 성향이 높거나 여러 인자로 인해 혈중 약물 농도가 높을 것으로 예상되는 환자들에서는 NOAC 용량 감량이 오히려 합리적일 수 있다. 저 용량의 NOAC에 대한 전향적 연구는 다비가트란 110 mg 하루 2회와 에독사반 30/15 mg 하루 1회 사용에 대해서만 진행되었다. 다비가트란 110 mg 하루 2회 사용은 비타민 K 길항제와 비교하여 뇌졸중 발생률은 비슷하였고 주요 출혈 사건은 감소하였다23. 하지만 이는 불 특정한 심방 세동 환자들을 대상으로 한 연구이기 때문에, 약물의 혈중 농도가 증가된 환자에서의 주요 출혈 사건의 감소 효과는 없을 수도 있다. 에독사반 30/15 mg 하루 1회 사용은 비교적 잘 조절되는 비타민 K 길항제 사용 군에 비해 허혈성 뇌졸중이 41% 증가되었기 때문에, 에독사반 저용량 사용은 승인 받지 못했다. 하지만, 비타민 K 길항제 사용군과 대비하여 주요 출혈, 심혈관계 그리고 모든 원인의 사망률은 에독사반 사용 군에서 감소되었다. 따라서, 이런 저용량 NOAC 연구는 뇌졸중 예방 효과에 대해서만 해석이 가능하다. 반면, ROCKET-AF나 ARISTOTLE연구에서는 저용량 군이 포함되어 있지 않아 감량된 용량에 대해서는 정보가 제한적이다. 대다수의 환자에서 ‘off label’로의 저용량 처방은 이런 이유에서 지양되어야 한다. 실제로, 출혈 경향을 높이는 인자들이 뇌졸중의 위험 인자인 경우가 많아 (고령, 노쇠함 등) 부적절하게 감량된 용량으로는 뇌졸중의 예방효과가 충분치 못할 수 있다. 하지만, 특정한 약물 간 상호 작용 혹은 특수한 기저 질환이 있는 환자 (장기 이식 환자, HIV 약물 복용 중인 환자)에서는 드물게 NOAC의 감량 혹은 중단 등이 필요할 수 있다 (그림 4). 이런 경우에는 이러한 특수한 약제나 NOAC의 경험이 풍부한 의료기관에서 관리되어야 한다. 요약하자면, NOAC의 혈중 농도에 영향을 줄 수 있는 약물 간의 상호 작용이나 특히 특수한 임상 상황과 동반된 경우, 환자에 맞춰서 NOAC을 적절히 처방하는 것이 중요하다. 표 3은 NOAC의 혈중 농도에 영향을 미칠 수 있는 여러 약제들에 대해 정리하였다. 이런 인자들과 대규모 무작위 연구의 결과들을 바탕으로 NOAC의 선택 및 그 용량을 결정할 수 있다. 그럼에도 불구하고 실제로 심방세동 환자에서 사용되는 상호작용이 가능한 상당 수의 약제들에 대해서는 정보가 미미하다는 점을 염두 해야 한다.
5.1. 음식 섭취, 제산제, 비 위관을 통한 약물 투여
리바록사반 15 mg/20 mg은 다른 NOAC과 달리 음식물과 함께 섭취하도록 한다. 다비가트란의 경우, PPI나 H2 blocker와 함께 복용하면 생체 이용률이 약간 감소되지만, 임상적 효과에는 차이가 없었다. 다른 NOAC에서도 제산제와의 상호작용은 없는 것으로 알려져 있다. Fish oil과의 약동학적 자료는 없으나 상호작용은 없을 것으로 생각된다. 비 위관을 통한 분말 형태 투약은 아픽사반, 리바록사반, 에독사반에서 생체 이용률에 차이가 없었다. 하지만 다비가트란은 캡슐을 제거하고 가루를 투여하는 것은 생체 이용률을 증가 시킬 수 있다.
5.2. 항부정맥제
가능한 상호 작용은 표 3에 명시되어 있다. 베라파밀에 의한 다비가트란의 P-gp 억제효과는 베라파밀의 성상에 따라 다양하다. 즉효형의 경우, 다비가트란보다 한 시간 전에 복용하면 다비가트란의 혈중 농도를 180%로 증가시킬 수 있다. 이런 경우 약 투약 간격을 두 시간 이상으로 하면 상호작용은 없어진다. 서방형 제제의 경우, 다비가트란 농도의 60%를 증가시킬 수 있다.
RE-LY 연구에서 베라파밀을 복용하는 경우 다비가트란 농도가 평균 23% 증가한다고 보고하였고, 이에 따라 베라파밀 복용이 필요한 환자는 저용량 다비가트란을 사용하도록 권한다. 에독사반도 초기에는 상호 작용이 있는 것으로 생각되었으나, 3상 연구 분석 후에는 이런 상호 작용이 임상적으로 의미가 없음이 확인되어, 이에 따른 용량 감소는 권장되지 않는다. 그러나 다른 요인들과의 상관 관계가 있는지 주의를 해야 한다. 아픽사반이나 리바록사반에 대해 베라파밀의 약동학적인 상호 작용은 알려진 바가 없다.
딜티아젬은 P-gp억제효과가 낮아 상호작용이 적다고 알려졌음에도 불구하고, 아픽사반의 혈중 농도를 40% 증가시킨다. 정상 신기능을 가진 환자에서 아미오다론은 에독사반의 AUC를 40% 증가시킨다. 3상 연구에서 저용량 에독사반과 아미오다론 간에는 상당한 상호작용이 있어 혈중 농도 변화에도 영향이 있을 수 있을 것으로 생각된다. 그럼에도 불구하고, 함께 처방하는 경우에도 용량의 감소는 권장되지 않는다.
드로네다론은 다비가트란의 혈중 농도에 큰 영향을 미치므로, 함께 사용하는 것은 금기이다. 에독사반에 대해서도 중등도의 상호 작용이 있어 드로네다론을 사용하는 경우 ENGAGE-AF에서도 에독사반 용량을 줄이는 기준이 된다. 리바록사반과 아픽사반에 대해서는 약동학적으로 알려진 상호작용이 없으나, P-gp 와 CYP3A4 상호작용을 근거로 주의를 요한다. 흥미롭게도 최근 연구에서 NOAC 복용 환자에서 수술적 치료전, 베라파밀, 드로네다론 또는 아미오다론을 함께 복용한 경우 NOAC의 혈중 농도가 유의하게 높았다.
5.3. 기타 약제
일반적으로 NOAC은 CYP 이나 P-gp/breast cancer resistance protein (BCRP)를 유도하거나 억제하지 않는다. 이들 대사를 이용하는 미다졸람 (CYP3A4), 디곡신 (P-gp), 아토바스타틴 (P-gp, CYP3A4)과의 병용 투약이 이들 약제의 혈중 농도를 유의하게 변화시키지는 않는다.
항혈소판제인 티카그렐러(ticagrelor)는 P-gp억제제이다. 다비가트란 110 mg와 티카그렐러의 병용 투약은 다비가트란 단독 투약에 비해 다비가트란의 Cmax를 65%까지 증가시킨다. 다비가트란 투여 후 두 시간의 투약 간격을 두고 티카그렐러 180 mg 를 투약했을 때에는 다비가트란의 Cmax와 AUC 증가가 각각 23%와 27%로 확인되었다. 티카그렐러의 부하 용량 복용이 필요할 때는 이와 같이 투약 간격을 길게 하여 복용하는 것을 권한다. 티카그렐러와 다비가트란 110 mg을 함께 복용하는 경우, 다비가트란 단독 복용에 비해 다비가트란의 AUC와 Cmax가 각각 26%, 29% 증가하였고, 이는 RE-DUAL PCI (Randomized Evaluation of Dual Antithrombotic Therapy with Dabigatran versus Triple Therapy with Warfarin in Patients with Nonvalvular Atrial Fibrillation Undergoing Percutaneous Coronary Intervention)에서 확인되었다. 그 외 약초에 대해서는 상호작용이 과소평가되는 경향이 있다. St. John’s wort는 강력한 CYP3A4과 P-gp 유도제이며, NOAC 농도를 감소시킬 가능성으로 인해 NOAC과의 병용 사용이 권장되지 않는다.
5.4. 약동학적 상호작용
약동학적 상호 작용과 상관없이 다른 항응고제, 항혈소판제, NSAIDs의 병용은 출혈의 위험을 증가시킨다. 따라서, 이런 약제의 병용은 이득이 출혈보다 높다고 판단되는 경우에 한해 주의하여 이루어 져야 한다. NOAC과 두 가지의 항혈소판제를 병용하는 3제 요법은 최대한 기간을 줄여야 한다.
5.5. 여러 약제 복용
여러 약제 복용은 약물 상호작용으로 인한 부작용이 잘 생기는 위험 인자이다. 하지만, ROCKET-AF 와 ARISTOTLE에서 5가지 혹은 9가지 이상의 다 약제를 복용하는 환자들 역시 NOAC은 비타민 K 길항제와 유사한 임상 결과를 보였다. 이런 결과는 해석에 제한이 있지만, 여러 연구의 사후 분석에서 확인되었고, 여러 가지 중에서 강력한 CYP3A4 억제제 (ketoconazole, ritonavir) 또는 유도제 (phenytoin, rifampicin)와 의 병용은 금하였다. 비타민 K 길항제 군에서도 여러 약제 복용 환자에서는 임상 사건이 증가하였는데 이는 약물 상호 작용뿐만 아니라, 이런 환자들이 기본적으로 고위험 군이기 때문이기도 하다. 여러 약제 복용력이 NOAC사용의 금기는 아니지만, 이런 고위험군 환자에서는 특별히 주의가 필요하다.
<지침제공 : 대한부정맥학회>