1. 흡입형 코르티코스테로이드

2. 경구항히스타민제

3. 류코트리엔 수용체 길항제

 

1. 흡입형 코르티코스테로이드

임상질문(PICO) 소아청소년 비특이적 만성기침 환자에서 흡입형 코르티코스테로이드의 경험적 사용이 기침을 감소시키는가? 환자(POPULATION): 소아 비특이적 만성기침 환자 치료법(INTERVENTION): 흡입형 코르티코스테로이드 사용비교대상(COMPARISON): 흡입형 코르티코스테로이드를 사용하지 않음치료결과(OUTCOME): 기침 호전

권고안 소아청소년 비특이적 만성기침 환자에서 흡입형 코르티코스테로이드의 경험적 사용을 제안한다. (근거수준: IV, 권고등급: B)

 

1) 배경

기침은 소아에서 흔하게 경험하는 임상증상이지만, 3-4주 이상의 기침은 환자와 가족들에게 걱정을 유발하게 된다. 천식은 소아 만성기침의 주요한 원인이며 천명이나 호흡 곤란 등을 보이지 않고, 기침이 주증상이면서 기도과민성을 가지는 경우를 기침형 천식이라 한다. 기침형 천식은 시간이 지나면서 일부에서 천식의 전형적인 증상이 나타나고, 기관지 확장제 및 항염증제 치료에 대한 반응이 좋은 것으로 보고하고 있다. 어린 소아에서는 천식을 진단하는데 도움이 되는 폐기능 검사의 시행이 어려운 경우가 많기 때문에 만성기침만 보이는 환자에서 천식치료에 따른 임상 증상의 변화를 관찰하는 것이 더 중요할 수 있다. 그러므로 소아청소년 기침 가이드라인들은 2-4주에서 8-12주까지 흡입형 코르티코스테로이드 치료를 권장하고 있다.

2) 문헌 검색 및 분석 결과

소아를 대상으로 한 논문13은 1개만이 포함되어 결과를 일반화하기는 어렵지만, 분석 결과 비특이적 만성기침 환자에서 고용량의 흡입형 코르티스테로이드를 투여한 후 기침 빈도 지표에서 위약 대비 높은 개선 효과를 보였다(Std. Mean Difference 64.00, 95% CI 31.34, 96.66, Heterogeneity : not applicable) (그림 7).

일반적으로 기침 가이드라인에서 추천하는 흡입형 코르티스테로이드는 베클로메타손이나 부데소나이드 400 ug을 8-12주 사용을 권장하고 있다. 분석에 포함된 연구는 야간의 지속적인 기침을 가지고 있던 총 50명의 환자를 무작위 이중 맹검을 통해 고용량의 플루티카손(플루티카손 1 mg, 하루 두 번, 3일간 투여 후 500 ug으로 줄여 총 14일 사용)을 흡입시킨 군(n=25)과 위약군(n=25)으로 나누고, 증상 호전 유무는 Videoauditory 방법을 통해서 야간의 기침 횟수를 측정하여 비교하였다. 연구 결과, 치료 시작 후 3-4일에 측정한 야간 기침 횟수가 75% 이하로 줄어 든 환자는 두군 간에 통계적으로 유의한 차이는 없었으나 흡입 치료 한지 15-16일에 측정한 기침의 횟수는 통계적으로 유의하게 치료군에서 호전 소견을 보여, 비특이적 기침이 있을 때 2주 이상 고용량의 흡입형 코르티코스테로이드 치료를 하는 것이 기침을 감소 시키는 효과가 있음을 보여주었다. 그러나 연구의 한계점은 참여 환자수가 적다는 것과 일반적으로 권장하는 흡입형 코르티스테로이드보다 고용량을 흡입시켰다는 것이다. 5세 이전의 소아에서 저용량의 플루티카손은 100 mcg이며, 6세 이상에서는 200 mcg 미만이 해당되는데,14 연구에서는 3일을 1 mg, 11일을 500 mcg을 사용하였다. 흡입형 코르티스테로이드가 경구 스테로이드보다 심한 부작용이 적다고 하여도, 고용량 흡입형 코르티스테로이드를 6개월 이상의 장기간 사용하거나 경구 스테로이드를 간헐적으로 함께 사용하는 경우, BMI가 낮은 경우에 대해서는 부작용의 위험율이 높아짐을 보고하고 있다. 또한, 메타분석을 통해서 흡입형 코르티스테로이드로 저용량 또는 중간 용량을 매일, 3개월에서 6년동안 치료받은 소아천식 환자에서 선형 성장 속도(linear growth velocity)가 0.48 cm/year 감소하고, 성장억제는 치료 첫 해에 최고로 나타나는 것을 보고하였다.15,16 이 외에 일부에서는 고용량 흡입형 코르티스테로이드와 cytochrome p450 3A4를 억제하는 약제와 함께 치료 시 부신기능 억제가 더 잘 나타난다고 보고하고 있다. 그러므로 소아에서 발생한 비특이적 만성기침에서 고용량 흡입형 코르티스테로이드가 효과가 있다고 해도 단기간 고용량의 스테로이드 흡입이 어떤 부작용을 유발할 수 있을지는 알 수 없기 때문에 신중하게 투여를 고려해 보아야 한다.

또한, 분석 연구에서 흡입형 코르티코스테로이드를 사용하지 않은 군에서도 기침 횟수가 감소하는 소견을 보인다는 것이다.

Yilmaz 등은 4주 이상의 비특이적 기침을 보인 환자 중 치료 없이 기침 감소 소견을 보인 환자에서 2년 간 경과 관찰한 연구 결과를 발표하였다. 연구에 참여한 환자는 총 109명으로 보호자에게 치료방법을 선택하게 하여 관찰군과 흡입형 코르티스테로이드군으로 나누어 치료 후 2년 간 증상 경과를 관찰하였다. 치료하지 않고 관찰한 환자는 23명으로 22명(96%)이 8주 이후 기침이 소실되고 더 이상의 재발이 없었고, 1명만이 천식으로 진단되었다. 치료군에서는 치료 후 기침이 재발하지 않는 환자는 55명(64%)이고, 치료 종료 후 재발을 보였던 환자는 22명(25.6%)으로 천식으로 진단되었다. 이 연구 결과 역시 환자수가 적지만 대부분이 시간이 지나면서 기침이 소실되는 양상을 보이며, 30% 이내에서 기침의 재발과 천식으로 진단을 받아서, 흡입형 코르티코스테로이드 치료에 반응을 보인다고 하여 천식을 의심하는 것보다는 치료 후 일정기간의 증상 관찰을 통해서 천식이 발생하는 환자를 찾는 것이 중요한 것 같다.

소아의 비특이적 만성기침에 대한 국내연구는 기침형 천식에 국한되고, 기도과민성이나 질병의 위험인자에 대한 논문이 많았고, 치료와 관련된 논문은 많지 않았다. 그러나, 기침형 천식으로 임상적으로 진단하였으나 비특이적 만성기침 환자가 포함된 한 개의 국내 연구를 소개하면 가슴 영상검사에 이상 소견이 없고, 감염성 질환이나 위식도 역류가 배제된 채 8주 이상 마른 기침만을 하는 5세 이하의 환자를 임상적으로 기침형 천식으로 진단하고 흡입형 코르티코스테로이드인 부데소나이드(Pulmicort respule®, 500 ug, 하루 2회씩 4주간 흡입)와 류코트리엔 수용체 길항제(Singular®, 4 mg 하루 한 번씩, 4주간 복용), 증상이 있을 때 속효성 기관지확장제(Ventolin solution®, 최소 1.25 mg, 최대 2.5 mg, 생리식염수 2 mL에 섞어서 간헐적 흡입)를 사용하는 세 군으로 나누어 야간기침 및 수면 장애에 대한 중등도를 증상 점수로 비교하였다. 연구 결과를 보면 부데소나이드를 흡입한 군과 류코트리엔 수용체 길항제를 투여한 군에서 간헐적으로 속효성 기관지 확장제를 흡입한 군과 비교하여 야간 기침의 감소 정도는 통계학적으로 유의한 차이를 보였고(-1.54±0.66, P＜0.01, -1.46±0.66, P=0.01), 수면 장애는 치료 후 증상 점수의 호전 정도에 유의한 차이는 없음(-0.85±0.8, -0.77 ±0.83, P=1.00) 을 보여 비특이적 기침으로 보이는 환자 중 폐기능검사를 할 수 없는 5세 이하의 기침형 천식환자에게 흡입형 코르티코스테로이드와 류코트리엔 수용체 길항제가 치료 효과를 보일 수 있음을 보고하였다.

3) 결론

이상의 분석결과와 참고문헌을 바탕으로 본 지침에서는 비특이적 만성기침을 가진 소아청소년에서 흡입형 코르티코스테로이드의 경험적 사용을 제안한다. 단기간 고용량의 흡입형 코르티코스테로이드나 일반적인 천식치료 용량으로 흡입할 경우 일부의 환자에서 증상 호전을 볼 수는 있으나, 치료 종료 후 계속적인 증상의 관찰을 통해서 만성 기침의 정확한 원인을 찾는 것이더 중요할 수 있다.

 

2. 경구항히스타민제(H1RA)

임상질문(PICO) 소아청소년 비특이적 만성기침 환자에서 경구항히스타민제의 경험적 사용이 기침을 감소시키는가? 환자(POPULATION): 소아 비특이적 만성기침 환자 치료법(INTERVENTION): 항히스타민제(ketotifen, cetirizine) 사용 비교대상(COMPARISON): 항히스타민제를 사용하지 않음 치료결과(OUTCOME): 기침 횟수와 강도

권고안 소아청소년 비특이적 만성 기침 환자에서 항히스타민제 경험적치료의 제한적 사용을 제안한다. (근거등급: III, 권고등급: C)

 

1) 배경

성인에서 항히스타민제는 상기도 감염에 의한 급성 기침에서 효과가 확인되었고 만성 기침에서 상기도 기침 증후군에서도 효과적인 것으로 보고되고 있다. 그러나 소아에서는 급성 상기도 감염에서도 항히스타민제의 효과가 적으며, 만성 기침의 원인이 성인과 달라 비특이적 만성 기침에서 항히스타민제의 역할은 불분명하다.

2) 문헌 검색 및 분석 결과

문헌검색 결과, 초록 검색을 통하여 기침의 기간이 소아에서는 4주 이상, 성인에서는 8주 이상이며 특이적 질환을 대상으로 한 논문들과 중복되는 논문을 제외하고 36개의 논문이 적절한 자료로 채택되었으며 이중에 15세 이하의 소아를 포함하는 연구결과는 2개 였다. 6-36개월 113명(항히스타민 투여군 56명, 위약 투여군 57명)의 영유아를 대상으로 24주간 진행한 연구에서 연구기간 동안 기침은 전반적으로 호전되었으나, 위약과 비교하여 항히스타민제의 투여 효과에서 차이가 없었다. 연령과 성별을 보정한 후에도 차이를 보이지 않았다. 이 연구의 대상들은 3개월 이상의 지속되는 기침을 갖는 영유아들이었으며, 90%에서 천명을 동반하는 환자들이었다. 기침과 천명을 각각으로 비교하면 항히스타민제는 천명보다는 기침 증상의 호전에 효과가 있었다. 하지만 항히스타민 복용군에서 보챔 증상이 흔하여 4명 중 1명에서 보고하였다.

다른 연구는 6-15세 소아청소년을 20명을 대상으로 세티리진(cetirizine)을 4주간 투여한 연구였다. 약제 투여 1주째부터 확연히 기침의 횟수가 호전되었고 2주부터는 기침의 강도도 대조군에 비하여 유의한 호전을 보여주었다. 하지만 연구 대상군들은 계절성 알레르기비결막염을 갖는 환자들이었다.

3) 결론

이상의 분석결과와 참고문헌을 바탕으로 본 지침에서는 비특이적 만성기침을 가진 소아청소년에서 경구항히스타민제의 경험적 사용을 제안한다. 그러나, 특히 어린 소아에서는 항히스타민제 사용에 따른 부작용을 고려하여야 하며, 현재까지의 문헌들은 알레르기 비염이 의심되는 경우에 보다 효과적임을 시사하고 있다.

 

3. 류코트리엔 수용체 길항제(LTRA)

임상질문 (PICO) 소아청소년 비특이적 만성기침 환자에서 류코트리엔 수용체 길항제의 경험적 사용이 기침을 감소시키는가? 환자(Population): 소아 비특이적 만성기침 환자 치료법(Intervention): 류코트리엔 수용체 길항제 사용 비교대상(Comparison): 류코트리엔 수용체 길항제를 사용하지 않음 치료결과(Outcome): 기침의 호전

권고안 소아청소년 비특이적 만성기침환자에서 류코트리엔 수용체 길항제의 경험적 사용여부에 대한 권고안은 본 진료지침에서는 제시하지 않는다.

 

1) 배경

류코트리엔 경로(leukotriene pathway)는 만성기침의 병태생리에서 주요한 기전 중의 하나로 신경인성 경로(neurogenic pathway)와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 류코트리엔 수용체 길항제(leukotriene receptor antagonists, LTRA)는 주로 천식 환자의 치료에 사용되고 있으나 신경인성 경로에 대한 작용을 통해 RSV 감염 후 호흡기 증상을 완화시키는 것으로도 알려지면서 비록 같은 경우는 아니지만 소아 비특이적 만성기침의 치료에도 유사한 효과를 기대하며 흔히 사용되고 있다. 본 지침에서는 소아 비특이적 만성기침 환자에서 LTRA의 치료효과에 대한 문헌고찰과 지침 개발위원회 논의를 통해 권고안을 제시하고자 하였다.

2) 문헌검색 및 분석결과

4주 이상의 비특이적 기침을 보인 소아환자를 대상으로 LTRA와 위약 혹은 대조군과 동일한 약제를 사용하는 가운데 LTRA를 추가 사용하여 그 효과를 분석한 무작위 대조군 연구를 검색하였다. 하지만, 거의 모든 연구는 천식으로 진단되거나 천식이 의심되는 환자들을 대상으로 수행된 연구들이었으며 소아 비특이적 만성기침 환자를 대상으로 검색조건을 만족하는 연구는 없었다. 다만, 천식유사 증상을 보이는 학령전기 소아환자를 대상으로 플루티카손과 LTRA를 위약과 비교한 1개의 무작위 대조군 연구에서 일부 환자가 비특이적 기침 환자를 대상으로 하고 있었고, 그 외에는 3주 이상 기침을 보인 소아 비특이적 기침환자를 대상으로 LTRA의 효과를 알아본 1개의 단일군 연구가 있었다.

Kooi 등은 천식 유사 증상으로 천식 유지치료가 필요한 2-6세의 소아환자를 플루티카손군(25명, 100 mcg 하루 2회 흡입), LTRA군(18명, 몬테루카스트 4 mg), 위약대조군(20명)으로 나누어 3개월간 투약하는 무작위 대조군 연구를 수행하였는데 LTRA군 중 5명과 위약대조군 1명이 비특이적 기침 환자였다. 두 군간 증상 호전과 약물 이상반응 발생에는 차이가 없었으나 전체 표본 수가 6명으로 너무 적어 LTRA의 비특이적 기침에 대한 효과를 추정할 수 없었다.

Kopriva 등은 3주 이상의 비특이적 기침을 보인 4-8세의 소아환자를 22명을 대상으로 LTRA (몬테루카스트, 5 mg)를 4주간 투여하며 기침의 소실여부를 확인하였는데 14명(68%)의 환자에서 LTRA 투여 72시간 이내에 기침이 호전되었고 3주 이내에 기침이 소실되었다. 그러나 기침 증상의 주관적 평가와 위약효과, 기간효과를 배제할 수 없는 등 방법론적 문제로 연구 결과 해석에 주의를 요한다.

3) 결론

현재 소아 비특이적 만성기침 환자에서 LTRA의 효과유무를 판단할 근거가 부족하고 약제 사용에 따른 추가 비용 및 약물 이상반응 발생 가능성을 함께 고려한 위원회 의견이 권고안 채택의 동의수준을 충족하지 못함으로써 본 지침에서는 이와 관련한 권고안 제시를 유보하기로 결정하였다(개발위원회 전체 의견은 경험적 사용 찬성이 43.7%, 경험적 사용 반대가 56.3%였고, 소아청소년과 전문의들만의 의견은 경험적 사용 찬성이 57.1%, 경험적 사용 반대가 42.9%였다). 비특이적 만성기침을 보이는 소아 환자들의 높은 유병률을 고려할 때 향후 LTRA의 비특이적 만성기침에 대한 효과와 안정성을 평가하기 위한 연구가 필요하다.

<지침 제공 : 대한천식알레르기학회>

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