[2018 골다공증 진료지침] 제16장 경구용 비스포스포네이트

편집국l승인2018.10.10 10:11:23

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1. 약제의 특성

비스포스포네이트는 강력한 골흡수억제제로서 전 세계적으로, 그리고 국내에서도 골다공증의 치료 목적으로 가장 많이 처방되고 있다. 피로인산염(pyrophosphate)의 P-O-P 구조에서 산소를 탄소로 치환한 P-CP 구조를 가진 매우 안정된 유도체로서 치환된 탄소 원소에 결합하는 2개의 측부사슬(R1, R2) 중 대개 한 사슬(R1)은 수산화(-OH)기에 의해 뼈의 칼슘에 대한 친화력을 더욱 강화시키고 약제에 따라 나머지 한 사슬(R2)을 변환시켜 골흡수 억제효과를 증가시킨다. 현재까지 경구제제로 alendronate, risedronate, ibandronate가 골다공증의 예방과 치료 목적으로 미국 FDA로부터 승인되었다.

비스포스포네이트는 경구투여 시 대부분 소장에서 흡수되나 흡수율은 1~5% 정도로 매우 낮고 특히 강력한 약제에서 더욱 낮다. 혈중 비스포스포네이트의 30~70%가 뼈에 흡수되고 나머지는 신장을 통해 빠르게 배설된다. 비스포스포네이트는 인체에 존재하지 않는 합성물질로 P-CP 결합을 절단할 수 있는 효소도 존재하지 않는다. 따라서, 흡수 후 골재형성이 활발히 진행되는 뼈의 수산화인회석 내에 결합해 수년간 뼈 안에 존재하며 파골세포에 의한 골흡수 과정에서 축적되어 있던 비스포스포네이트가 유리됨으로써 파골세포는 국소적으로 고농도의 비스포스포네이트에 노출된다. 약제의 구조에 따라 세포 수준에서 차이는 있지만 유리된 비스포스포네이트는 파골세포 내로 들어가 결국 파골세포의 동원, 분화, 작용을 억제한다.

 

2. 골격계 효과

1) Alendronate

폐경후 골다공증의 예방 목적으로 1일 5 mg 또는 주 1회 35 mg 경구용 제형과 치료 목적으로 1일 10 mg 또는 주 1회 70 mg 경구용 제형 또는 발포정, 주 1회 70 mg에 비타민D3 2,800단위 또는 5,600단위가 포함된 제제가 미국 FDA로부터 승인되었으며, 국내에서는 주 1회 70 mg 시럽제도 나와있다. Alendronate는 남성 골다공증 환자에서 골밀도를 증가시키고 GIOP의 치료에도 승인되었다.

FIT (Fracture Intervention Trial) 연구 결과 기존의 척추골절이 있던 환자에서 alendronate를 3년간 투여 시 척추골절이 1년째 53%, 3년째 45% 감소하였으며, 기존 척추골절이 없던 환자에서는 3년째 척추골절이 48% 감소하였다. 다발 척추골절은 3년째 90% 감소하였고 대퇴골절도 18개월째 63%, 3년째 59% 감소하였다. 폐경후 골다공증 여성에서 alendronate 1일 10 mg을 10년간 투여 시 요추골밀도와 대퇴골경부골밀도는 각각 13.7%, 5.4% 증가했으며 5년 투여 후 중단 시 증가된 요추와 대퇴골전자의 골량은 유지된 반면에 대퇴골전체와 대퇴골경부에서는 골량이 서서히 감소하였다. 10년까지 투여한 군은 5년 후 투약을 중단한 군보다 임상적 척추골절의 위험이 55% 감소했으며 대퇴골경부골밀도가 -2.5 이하인 환자에서 비척추골절의 위험이 50% 감소하였다.

2) Risedronate

폐경후 골다공증의 예방과 치료 목적으로 1일 5 mg과 주 1회 35 mg, 월 1회 150 mg, 주 1회 35 mg과 함께 칼슘 1일 500 mg씩 6일간 복용할 수 있도록 포장된 제제와 1개월마다 75 mg씩 2일간 연속 복용하는 제제가 미국 FDA의 승인을 받았다. 국내에서는 주 1회 35 mg에 비타민D3 5,600단위 또는 월 1회 150 mg에 비타민D3 30,000단위가 포함된 제제도 시판되고 있다. Risedronate는 남성 골다공증 환자에서 골밀도를 증가시키고 GIOP의 예방과 치료에도 승인되었다.

VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy) 연구에서 risedronate 5 mg을 3년간 투여 시 요추골밀도와 대퇴골경부골밀도가 각각 5.4%, 1.6% 증가하였다. 척추골절 환자에서 3년간 투여 시 척추골절과 비척추골절이 각각 41~49%와 36% 감소했으며 투여 1년 뒤부터 유의한 골절 감소 효과가 나타났다.

3) Ibandronate

폐경후 골다공증의 치료 목적으로 월 1회 150 mg 경구투여 또는 3개월마다 3 mg 정맥주사가 미국 FDA의 승인을 받았으며 예방 목적으로 경구투여도 승인되었다. 국내에서는 월 1회 150 mg에 비타민D3 24,000단위가 포함된 제제도 시판되고 있다.

BONE (Ibandronate Osteoporosis Trial in North America and Europe) 연구에서 ibandronate 2.5 mg을 3년간 투여 시 척추골절이 62% 감소하였다. 1개월마다 150 mg을 1년간 투여 시 요추골밀도와 대퇴골골밀도가 각각 4.9%, 3% 증가하였다.

 

3. 투여 방법

비스포스포네이트의 장내 흡수를 최대화하기 위해 아침 식전 최소 30분 전에 200 mL 이상의 물과 함께 복용하며 식도염 유발을 예방하기 위해 투약 후 1시간 가량 눕지 않도록 한다. 또한 구강인두의 궤양이 발생할 수 있으므로 씹거나 빨아먹어서는 안 된다. 우유나 유제품, 오렌지주스, 광천수, 보리차, 커피, 칼슘, 철분제, 제산제 등은 약물의 흡수를 방해하므로 투약후 최소 1시간이 지난 후 섭취한다. 아침 식전에 복용해야만 하는 불편함을 해소하기 위해 EDTA를 첨가하여 식사에 포함된 칼슘에 의해 흡수 방해를 받지 않으면서 알칼리 상태인 장에서 서서히 분해되는 장용정(enteric coating tablet)이 개발되어 식사와 관계없이 식후에도 복용할 수 있게 되었다. 다만 장용정이라도 충분한 물과 함께 복용하고, 기립자세 유지 등 일반적인 복용 수칙은 지켜야 한다. 복용 편의성을 위해 시럽제도 출시되었으며 시럽 복용 후 최소 30 mL 이상의 물을 복용해야 한다(표 16-1).

4. 이상 반응

모든 경구용 비스포스포네이트는 유사한 이상 반응을 보이며 삼킴곤란, 오심 등의 위장장애와 식도염, 위궤양 등이 생길 수 있다. 이는 적은 양의 물과 함께 복용하거나 투약 후 바로 눕는 경우 자주 발생할 수 있으므로 복용법을 지키는지 확인하고 약제의 종류나 투약 경로를 변경하거나 투약을 일시 중단한 뒤 증상이 호전되면 재투약을 고려할 수 있다. 또한 식도질환 등 기존에 상부위장관질환이 있던 환자에서 점막 자극에 의해 발생할 수 있으므로 위장장애가 오래 지속되면 내시경검사를 시행하여 원인 치료 후 재투약 여부를 결정한다.

비스포스포네이트를 처음 투약하거나 과량 복용 혹은 정주용 제제 사용 시 두통, 근육통 등의 독감 유사 증상과 함께 체온이 1℃ 가량 상승할 수 있다. γδT 세포의 활성화에 의한 것으로 추정되며 대개 특별한 치료없이 수일 내 호전되지만 아세트아미노펜, 항히스타민제, 스테로이드제 등을 치료 또는 예방 차원에서 투여할 수 있다. 비스포스포네이트를 반복투여할수록 이러한 이상 반응의 발생빈도는 감소한다.

저칼슘혈증이 부갑상선기능저하증, 비타민D 혹은 칼슘섭취량이 부족한 환자, 신장질환 환자에서 특히 정주용 제제 투여 후 발생할 수 있다.

따라서, 투약 전 이들 수치를 확인하여 칼슘과 비타민D가 부족하지 않도록 보충하여야 한다.

과거 비스포스포네이트와 심방세동의 관련성이 대두되었으나 alendronate 투여군에서 관련성이 없었다는 환자-대조군 연구가 발표되었으며 2008년 11월 미국 FDA에서 비스포스포네이트와 심방세동이 관련이 없다는 공식 입장을 표명하였다.

 

5. 장기간 사용시 주의사항

1) 턱뼈괴사

자세한 내용은 ‘제18장. 약제 관련 턱뼈괴사’에 수록하였다.

2) 비전형 대퇴골절

자세한 내용은 ‘제19장. 비전형 대퇴골절’에 수록하였다.

3) 신독성

비스포스포네이트는 신기능에 영향을 줄 수 있으므로 크레아티닌 청소율이 30~35 mL/min 이하인 중증 신부전 환자에서는 투여하지 않는다. 고용량의 비스포스포네이트 투여, 짧은 주사 시간, 짧은 투약 간격 등이 신독성의 위험인자로 알려져 있다.

4) 식도암

식도점막의 자극과 미란의 발생 가능성이 있으므로 식도염의 병력이 있는 환자에서 주의를 요한다. 식도암 발생에 관해 명확한 인과관계가 밝혀져 있지 않다.

5) 약물 휴지기

자세한 내용은 ‘제20장. 약물 휴지기’에 수록하였다.

 

6. 금기증

식도협착, 중증 신부전, 저칼슘혈증, 골연화증 환자에서는 투여를 피한다.

 

7. 결론

경구용 비스포스포네이트는 골다공증에 가장 많이 사용되는 치료제로서 다양한 종류와 제형이 시판되고 있으므로 각 제제별 작용기전과 특징, 이상 반응에 대한 충분한 이해가 필요하다. 투약법, 이상 반응에 대한 대처방안과 장기간 사용 후 휴약 여부 등에 대해 주의가 필요하다.

<지침 발행 : 대한골다공증학회>

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