1. 약제의 특성
선택적 에스트로겐 수용체 조절제(SERM)는 신체조직에 따라 에스트로겐과 동일한 효과를 가진 에스트로겐 작용제로 작용하거나 반대되는 길항제로 작용하는 약제이다(표 15-1).
Raloxifene은 호르몬제제는 아니지만 에스트로겐 수용체에 결합해 뼈에서는 에스트로겐 작용을 통해 뼈의 질을 개선해 골강도를 증가시켜 골절 감소 효과를 나타내며 폐경 여성에서 골다공증 치료제로 사용된다.
Raloxifene은 자궁내막과 유방에서는 에스트로겐 길항작용을 하므로 침윤성 유방암의 발생위험을 감소시키고 자궁내막증과 자궁내막암의 발생위험을 증가시키지 않는다. Tamoxifene과 toremifene은 유방암 치료제로, ospemifene은 질건조증 치료제로, clomiphene은 배란유도체로 사용되며 새로운 SERM 제제인 bazedoxifene은 골다공증 치료제로 사용된다.
2. Raloxifene
1) 골격계의 효과
(1) 골밀도
폐경 여성에서 raloxifene을 1일 60 mg 3년간 투여 시 골밀도는 2~2.5% 증가했으며 5년간 투여 시 요추골밀도와 대퇴골골밀도는 각각 2.8%, 2.6% 증가하였다. 골감소증 환자에서 위약군과 비교해 정상 골밀도로 회복되는 비율이 4배 많았다. 2년 연장해 총 5년간 치료 시 골감소증이나 골다공증으로 진행될 위험성이 유의하게 감소하였다.
골다공증 여성에게 raloxifene을 4년간 투여한 MORE (Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation) 연구에서 위약군에 비해 요추골밀도와 대퇴골경부골밀도는 각각 2.5%, 2.1% 증가하였다. 75세 이상 노인 여성에서도 젊은 폐경 여성과 동일한 골보호효과를 나타냈으며 동양인에서도 서양인과 같은 골보호효과가 증명되었다.
(2) 골표지자의 변화
Raloxifene을 1일 60 mg 투여 시 첫 6개월에 골흡수표지자는 20~30% 감소하여 폐경전 수준으로 감소했으며 이후 장기간 비슷한 수준으로 유지되었다.
(3) 골절에 대한 효과
MORE 연구 결과 raloxifene 1일 60 mg을 4년간 투여 시 위약군에 비해 척추골절이 없던 군에서 6개월간 새로운 척추골절 발생이 약 90% 감소했으며 4년간 약 49%의 지속적인 척추골절 감소 효과가 있었다.
Raloxifene은 골감소증 환자에서도 3년간 골절 감소 효과를 나타냈는데 위약군에 비해 이전에 척추골절이 없던 환자에서 새로운 척추골절 발생 위험이 47% 감소했으며 임상적 척추골절의 발생위험도 75% 감소하였다. 골절 병력이 있는 군에서 34%의 척추골절 감소 효과가 있었으나 손목, 대퇴골 등 비척추골절은 감소하지 않았다(표 15-2). 그러나, 중증 척추골절 환자에서 비척추골절의 발생위험이 47% 감소하였다.
2) 비골격계 효과
(1) 유방
Raloxifene은 유방통과 유방밀도를 증가시키지 않는다. Raloxifene 투여 시 유방통의 빈도는 3~4%로 위약군과 동일했으며, 여성호르몬치료시 32%에 비해 유의하게 낮았다. MORE 연구에서 raloxifene 투여 시 유방암 발생은 62%, 침윤성 유방암의 발생은 72% 감소하였다. 침윤성 유방암의 감소는 에스트로겐 수용체 양성 유방암의 위험도 감소에 기인한 반면에 수용체 음성 유방암의 위험도는 유의하게 감소하지 않았다.
MORE 연구를 4년 더 연장한 CORE (Continuing Outcomes Relevant to Evista) 연구와 RUTH (Raloxifene Use for The Heart) 연구에서도 유사한 결과가 나왔다.
STAR (Study of Tamoxifen And Raloxifene) 연구에서 유방암의 예방효과는 tamoxifene과 유사했으며 이상 반응은 보다 적은 것으로 나타났다. 2007년 미국 FDA에서는 폐경후 골다공증 여성과 유방암의 고위험군인 폐경 여성에서 침윤성 유방암의 발생위험을 줄이기 위한 적응증으로 raloxifene 투여를 승인하였다. 그러나, 침윤성 유방암의 치료나 유방암의 재발 예방 또는 비침윤성 유방암의 위험 감소 목적으로는 적응증이 되지 않는다.
(2) 심혈관계
Raloxifene은 혈중 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤을 유의하게 감소시킨다. 혈중 HDL-콜레스테롤 증가는 없으나 HDL2-콜레스테롤은 유의하게 증가시킨다. 혈중 중성지방의 변화는 없으며 섬유소원(fibrinogen)과 Lp(a)는 유의하게 감소시킨다. 여성호르몬치료와 달리 CRP는 상승시키지 않으면서 호모시스테인(homocysteine)은 유의하게 낮춘다.
MORE 연구에서 raloxifene은 심혈관질환에 영향을 미치지 않았지만 심혈관질환의 위험도가 증가된 경우 심혈관질환과 뇌졸중의 위험성을 감소시켰다. 관상동맥질환이 있거나 관상동맥질환의 복합 위험요인이 있는 폐경 여성을 대상으로 한 무작위대조연구인 RUTH 연구에서 raloxifene을 중간값 5.6년간 투여 시 관상동맥질환은 유의하게 감소하지 않았다. 그러나, 60세 이하 여성을 대상으로 한 소그룹 분석에서 관상동맥질환의 발생위험이 49% 감소하였다. 뇌졸중은 증가하지 않았지만 치명적 뇌졸중과 혈전색전증은 각각 49%, 44% 증가하였다. 아시아인과 일본인 대상 연구에서는 인종적 차이로 인해 혈전색전증은 한 건도 발생하지 않았으며 국내에서도 6년간 13,703명을 대상으로 한 사용성적 조사결과 혈전색전증 관련 보고는 없었다.
(3) 기타 장기
Raloxifene은 자궁과 질을 자극하는 효과가 없다. 질초음파에서 자궁내막 두께는 증가하지 않았으며 자궁내막 생검에서 비활동성/위축성 양상을 보였다. 자궁출혈은 약 2%로 위약군과 차이가 없었다. MORE 연구에서 자궁내막증식증과 자궁내막암의 발생위험은 유의하게 증가하지 않았다. Raloxifene은 인지능력, 비뇨생식계, 피부에 영향을 주지 않았다.
3) 이상 반응
이상 반응으로 안면홍조와 다리통증이 있다. 안면홍조는 1/4에서 치료후 수 개월간 나타나지만 증상이 경미해 순응도는 떨어지지 않았다. 따라서, 안면홍조가 나타나는 폐경 초기를 지난 후 사용을 권장한다.
4) 금기증
여성호르몬치료와 유사하게 정맥혈전증의 위험을 약 2~3배 증가시킨다. 따라서, 정맥혈전증의 병력이 있는 경우, 장기간 절대 안정이 필요한 경우, 수술 전후 등에서 투여하지 않도록 한다. 수술 등 장기간 부동 상태가 예상되는 경우 최소 3일 전에 raloxifene을 중단하며 보행이 가능해질 때까지 투약하지 않는다.
5) 결론
Raloxifene은 뼈에서 에스트로겐과 유사한 작용으로 뼈의 질을 향상시키고 자궁내막과 유방에서는 에스트로겐 길항작용으로 자궁내막과 유방을 자극하지 않고 폐경후 여성 골다공증 치료제로 사용된다. 유방암의 발생위험을 감소시키므로 특히 유방암의 발생위험이 높거나 유방암 발생에 대해 불안감이 있는 폐경 여성에서 골다공증의 예방과 치료에 도움이 된다. 심혈관질환의 고위험군인 여성에서 심뇌혈관질환의 발생위험을 감소시킨다는 보고가 있으나 무작위대조연구에서 이러한 효과는 증명되지 않았다.
3. Bazedoxifene
1) 골격계의 효과
(1) 골밀도
Bazedoxifene을 36개월간 투여 시 위약군에 비해 요추골밀도가 유의하게 증가하였다. Bazedoxifene 20 mg과 40 mg은 위약에 비해 대퇴골 골밀도를 유의하게 증가시켰으며 6개월째 효과가 나타나 연구기간 동안 유지되었다. Bazedoxifene 20 mg을 5년간 투여 시 요추골밀도가 2.16% 증가하였다.
(2) 골절에 대한 효과
Bazedoxifene 투여 시 위약에 비해 3, 5, 7년째 새로운 척추골절 발생을 각각 42%, 35%, 30% 유의하게 감소시켰다. 골다공증 비척추골절 발생은 치료군 간에 유의한 차이가 없었지만 사후분석에서는 고위험군(대퇴골경부골밀도 T-값 –3.0 이하 또는 1개 이상의 중등도 또는 중증 척추골절 또는 경증 다발 척추골절)에서 bazedoxifene 20 mg은 위약에 비해 비척추골절의 위험을 50% 감소시켰다.
2) 비골격계 효과
Bazedoxifene은 투여 2년 후 위약과 유사한 자궁내막 두께의 변화를 보였다. 신장에 영향을 미치지 않으면서 골절 발생률을 줄이고 골밀도를 유의하게 증가시켰다. 경증 또는 중등도 신부전에서 약동학에 거의 영향이 없으므로 용량 조절이 필요하지 않지만 중증 신기능장애에서는 충분히 평가되지 않았으므로 신중히 투여해야 한다. Bazedoxifene 투여 5년후 뇌졸중 발생률은 0.8%로 위약군의 1.0%보다 적었으며, 위장장애로 인한 약물 중단률은 위약군과 유사하였다. Bazedoxifene 10 mg과 40mg 투여 4개월 후 위약군에 비해 혈중 총 콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤은 유의하게 감소한 반면에 HDL-콜레스테롤은 유의하게 증가하였다.
가장 흔한 이상 반응으로 안면홍조와 다리경련 등이 나타났다.
4. 조직선택적 에스트로겐 복합제
(tissue selective estrogen complex, TSEC)
TSEC의 목적은 호르몬 복합치료에서 프로게스테론 대신 유방과 자궁내막에 대한 중립적 또는 길항적 역할을 가진 SERM을 사용하여 프로게스테론의 부작용 없이 에스트로겐 단독치료와 유사한 효과를 얻는 것이다.
Bazedoxifene/conjugated estrogen (CE) 복합제는 첫 번째 TSEC으로 분류된다. SMART (Selective Estrogens, Menopause, and Response to Therapy) 연구를 통해 여러 기관에 대한 작용을 확인하였다.
1) 골격계
SMART 연구를 통해 폐경 여성에서 2년간 bazedoxifene 20 mg과 CE 0.45 mg 또는 0.625 mg 투여군과 위약군을 비교해 12, 24개월 후 요추골밀도와 대퇴골골밀도에서 유의한 증가가 있음을 확인하였다.
SMART-5 연구는 골다공증 환자 가운데 TSEC 투여군에서 요추골밀도와 대퇴골골밀도 증가를 보여주었다. 골표지자인 OC과 CTX는 골다공증 환자에서 위약군에 비해 유의한 감소를 보였다. 현재 국내에서는 bazedoxifene 20 mg과 CE 0.45 mg 복합제가 승인되어 사용 중이다.
2) 비골격계
(1) 유방
TSEC은 CE/MPA와 여성호르몬치료와 비교하여 유방통과 유방압통의 발생이 적었고 유방밀도는 위약군에 비해 유의한 차이가 없었다. 또한 유방암 발생률도 증가하지 않았다.
(2) 자궁내막
Bazedoxifene 20 mg, 40 mg과 CE 0.45 mg, 0.625 mg을 2년간 복용하였을 때 위약군과 비교하여 자궁내막증식증의 발생률이 증가하지 않았으며 자궁내막의 두께는 1 mm 이내로 증가하였다. 83%에서 무월경을 보였다.
(3) 질
질위축 환자에서 bazedoxifene 20 mg과 CE 0.45 mg 또는 0.625 mg 투여군은 위약군과 비교하여 12주 후 표피층과 증간층 세포의 비율이 증가하였고 부기저세포(parabasal cell)는 감소하였다. 또한 질의 pH를 낮추었고 증상이 완화되었다.
(4) 심혈관
Bazedoxifene 20 mg과 CE 0.45 mg 또는 0.625 mg 투여군은 위약군과 비교하여 2년 후 LDL-콜레스테롤이 감소하였고 HDL-콜레스테롤은 증가하였다. 중성지방은 CE 단독투여 시보다 증가하였다. 심혈관질환과 정맥혈전증의 합병증은 증가하지 않았다.
