골격에서 골흡수에 의해 오래된 뼈가 제거되고 골형성에 의해 새로운 뼈가 생성되는 골교체가 지속적으로 이루어진다. 골표지자는 골교체율을 반영하는 지표로 뼈의 질을 평가할 수 있는 거의 유일한 비침습적 방법이다. 골밀도가 골대사의 정적인 지표인 것에 반해 골표지자는 동적인 지표이다.
1. 종류
골표지자는 파골세포와 조골세포에서 분비되는 효소나 골흡수와 골형 성 과정에서 유리되는 기질 성분을 혈액이나 소변에서 측정하는 것인데 개념적으로 골흡수표지자와 골형성표지자로 나눌 수 있다(표 8-1). 골흡수표지자로 뼈의 주요 기질성분 중 콜라겐의 교차결합물(collagen cross-links)인 PYD과 DPD 등을 측정하는 방법이 있다.
또한 PYD과 DPD의 교차결합은 콜라겐 섬유의 아미노말단과 카르복시말단에서 일어 나는데 이 부위를 측정하는 NTX와 CTX 등이 있다. 파골세포에서 특이 적으로 분비되는 TRAP의 아형인 TRAP5b도 골흡수표지자에 속한다. 골형성표지자로 조골세포에서 생성, 분비되는 뼈특이 알칼리인산분해 효소(bone-specific alkaline phosphatase, BSALP)와 OC, 제1형 콜라 겐 합성과정에서 만들어지는 전구콜라겐의 연장 펩티드인 PICP와 PINP 등을 측정하는 방법이 있다.
IOF 등 골대사 유관 단체에서는 비교적 변동성이 적으면서 자동화가 잘 구축된 혈청 CTX 또는 소변 NTX를 골흡수표지자로, 혈청 PINP 또는 혈청 BSALP를 골형성표지자로 사용하도록 권고하고 있다.
2. 분석의 유의점
골표지자 값은 생물학적 특성과 측정방법 자체에 의해 다양하게 영향을 받을 수 있다. 생물학적 특성으로 연령, 성별, 인종, 신체활동, 식사, 약물투여, 임신, 수유, 간질환, 신질환, 골절 등이 있으며 측정방법에 따른 요인으로 검체 처리과정, 측정의 정밀도와 정확도, 표준화, 다른 물질 과 교차반응, 실험실간 변이 등이 있다.
골흡수표지자는 일중 변동이 있으며, 특히 가장 많이 사용되는 혈청 CTX는 새벽 5시경 가장 높고 오후 2시경 가장 낮으며, 이 차이가 약 60%에 이른다고 알려져 있다. 음식 섭취도 골흡수표지자 값을 50%까지 감소시키므로 주의가 필요하다. 따라서, 혈청 검체는 공복 상태에서 아침 7시 30분에서 10시 사이에 채취하고, 소변 검체는 아침 2번째 소변을 분석한다. 골형성표지자는 일중 변동이 10% 미만으로 크지 않아 하루 중 언제든 검체를 채취해도 되지만 일반적으로 골흡수표지자 측정 시 함께 측정한다.
중요한 점은 같은 종류의 골표지자라도 사용하는 시약과 분석 키트에 따라 유의한 차이가 있어 비교가 어려우므로 한 개인에서 추적관찰은 반드시 자동화된 같은 검사실에서 분석한다.
3. 임상적 이용
골표지자가 골밀도검사 대상자의 선별이나 골다공증 치료 여부를 결정하기 위한 도구로서 역할이 검증되지는 않았지만 다음의 경우 임상적 유용성이 있다.
1) 골소실 예측
한 번의 골밀도 측정은 현재의 골량만을 반영하지만 골표지자는 향후 추가적인 골소실을 예측할 수 있다. 일부 전향적 연구에서 골표지자가 증가된 사람은 추적기간 5년 동안 골소실률이 현저히 증가하였다.
2) 골절위험 예측
여러 연구에서 골표지자 수치가 높은 경우 골밀도, 임상적 위험인자와 독립적으로 골다공증 골절의 위험이 약 2배 증가했으며, 골흡수표지자가 폐경전 여성의 참고치보다 증가된 경우 대퇴골절의 위험이 증가하였다. 그러나, 대규모 임상연구 결과에도 불구하고 특정 골표지자 수치에 따 른 각 개인의 골소실과 골절위험은 큰 편차를 보이므로 아직까지 개인별 골절위험 예측도구로서 통상적 사용을 추천하지 않고 있다.
3) 골다공증 치료제의 반응
평가 골다공증 치료제의 효과 판정으로 골밀도 변화와 척추 X선 등에서 새로운 골절의 발생 여부를 사용하고 있지만 최소한 1~2년이 필요하며 변화도 크지가 않다는 제한점이 있다. 이에 비해 골표지자는 치료제 사용 후 짧은 시간 내에 현저하게 변하므로 치료 효과를 평가하는 강력한 수단이다.
여러 연구에서 골흡수억제제인 비스포스포네이트 투여 후 초기 골표지자 감소 정도가 향후 발생할 골절위험을 유의하게 예측하였다. 골흡수 표지자는 비스포스포테이트 투여 후 8주경 최대로 억제되고, 골형성표지자는 이보다 천천히 감소하므로 골흡수표지자는 투여 후 3~6개월에, 골 형성표지자는 투여 후 6개월에 측정해 투여 전 수치와 비교한다. 비스포 스포네이트 투여 후 골표지자의 감소 정도는 치료제의 종류에 따라 다양 한데 일반적으로 임상적으로 충분한 골표지자의 변화는 폐경전 여성의 중간값(median) 이하로 감소한 경우 또는 LSC 이상으로 혈액 골표지자가 30% 이상 또는 소변 골표지자가 50% 이상 감소한 경우를 의미한다. 비스포스포네이트 투여 후 유의한 변화가 없으면 약제 순응도, 투여방법 이상, 흡수장애, 이차성 골다공증 등의 가능성을 고려해야 한다.
최근 사용이 늘고 있는 denosumab은 주사 후 수 일 내 혈청 CTX 값이 측정되지 않을 정도로 감소하며, 혈청 PINP는 좀 더 서서히 감소하여 3~6개월에 최저치에 도달한다. 아직까지 denosumab 치료 반응의 평가에 골표지자의 역할은 불분명하지만 denosumab 주사를 중단할 경우 골 표지자가 주사 전보다 오히려 증가하는 점이 특이적이다.
골형성촉진제 치료 후 1~3개월에 골형성표지자 증가가 골절위험 감소와 관련이 있다는 보고가 있지만 아직 근거가 부족하다.
4) 치료제 선택
이론적으로 골표지자 수치가 높은 사람은 골흡수억제제에 반응이 좋고, 골표지자 수치가 낮은 사람은 골형성촉진제에 반응이 좋을 것으로 기대하지만 현재까지 연구 결과로 골표지자에 기반한 치료제 선택을 추천하지 않고 있다.
4. 결론
골표지자는 비침습적이고 비교적 저렴하며 짧은 시간 동안 골교체의 변화를 반복 측정할 수 있는 유용한 수단으로 최근 생화학적 측정법의 발전으로 검사의 표준화와 정확도가 상당히 개선되었다. 골표지자는 골다공증 치료제의 반응 평가 측면에서 골밀도 측정보다 우월하며 추가 연구를 통해 골다공증 환자의 골절위험도 개선에도 기여할 것으로 기대한다.
<지침 발행 : 대한골대사학회>