필자 - 가톨릭의대 성바오로병원 김영훈(안과)·정규인(정신건강의학과)

 

멜라토닌(melatonin) 관련 제제들은 기존의 수면유도제가 갖고 있는 부작용을 동반하지 않는다는 점에서 그 대안 수면유도제로서의 관심 대상이 되고 있다. 멜라토닌의 단점인 짧은 반감기를 보완하기 위하여 서방형 제제 혹은 반감기가 길거나 친화도가 높은 멜라토닌 수용체 작용제가 개발되고 이들 중 일부는 임상에서 사용되고 있다. Prolonged release melatonin과 ramelteon은 일차불면증에 적응되며 agomelatine은 우울증에서 동반되는 수면장애에 효과적이다. 그러나 이들 약제들의 장기투여에 의한 수면유도 효과 및 부작용에 대한 연구가 충분히 이루어지지 않아 향후 이에 대한 보완 연구가 이루어져야 할 것이다.

 

일차불면증(primary insomnia) 치료를 위해 가장 많이 사용되는 수면유도제는 GABA-A 수용체에 작용하는 BZP와 non-BZP(Z-drug) 계통 약물들이다. 그러나 이들 약제들은 주간졸리움, 인지기능 저하, 정신운동활동장애, 금단, 내성, 의존, 전향기억 상실(anterograde amnesia), 반동성 불면(rebound insomnia) 등의 생활에 많은 지장을 주는 심각한 문제들을 동반한다. 이러한 관점에서 최근 멜라토닌(melatonin) 및 관련 수용체 작용제들의 수면유도제 사용에 대한 관심도가 높아지고 있는데 실제 일부 지역에서 수면유도제로 승인되어 사용되고 있다. 또한 이들 약물들은 기존의 수면유도제와는 달리 멜라토닌 수용체에 의해 매개되며 수면 구조를 변화시키지 않는 장점도 있다. 이에 대한 최근 문헌을 통하여 멜라토닌 및 그 수용체 관련 약물들의 수면유도 효과에 대하여 고찰해 보고자 한다.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

멜라토닌

멜라토닌(N-acetyl-5-methoxytryptamine)은 Lerner 등에 의해 처음 분리, 확인되었다.

멜라토닌은 신체 일주기리듬(circadian rhythm)의 표지자로서 내부, 외부의 자극에 대하여 신체 각 기관의 생체 리듬을 조절하는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 멜라토닌은 tryptophan -> 세로토닌 (serotonin) -> N-acetylserotonin -> 멜라토닌 과정에 의해 생성되며 지용성으로 30-50분의 반감기를 갖고 간에서 6-sulfatoxymelatonin으로 대사되어 소변으로 배설된다. 야간 혈중농도는 약 60-200 pg/ml이고 송과샘(pineal gland)에서 생산되는데 이 외 망막, 렌즈, 홍채(iris), 모양체(ciliary body), 눈물샘(lacrimal gland), 위장관, 피부 등의 기관에서도 생산된다. 성인의 멜라토닌 혈중농도는 오전2-4시에 가장 높게 상승하는데 이러한 일 변화는 연령이 증가할수록 감소한다.

멜라토닌의 수면개선 효과는 비록 일주기리듬수면장애와 연관되지 않은 경우에는 의견이 분분하지만, 여러 연구 결과 나타났다. 젊은 정상 성인을 대상으로 멜라토닌 1, 10, 40mg을 주간에 복용시킨 결과 수면다원검사(polysomnography; PSG) 상 모든 용량에서 수면시작잠복기(sleep onset latency; SOL)가 감소하였고 총수면시간(total sleep time; TST)이 증가하였으며 wakefulness after sleep onset(WASO)이 감소하였다. 정상 성인을 대상으로 멜라토닌 0.3, 1.0 mg을 저녁시간에 복용시킨 결과 수면잠복기(sleep latency)가 감소되고 수면효율(sleep efficiency; SE)이 증가되었다. 뇌영상학연구 결과 멜라토닌이 각성상태의 뇌활동을 수면상태와 유사하게 변화시키는 것으로 나타났다.

특히 노인 수면장애는 낮은 야간 멜라토닌 농도와 관련이 있기 때문에, 멜라토닌 투여가 노인 불면증에 더 효과가 있는 것으로 예상된다. 노인 만성일차불면증 환자를 대상으로 2주간 멜라토닌 3mg을 취침 전 복용시킨 결과 별 부작용 없이 PSG 상WASO가 감소되고 TST가 증가되었다.20) 50세 이상의 정상수면 대조군과 불면증 환자군을 대상으로 멜라토닌 0.1, 0.3, 3.0 mg을 1주 간 취침 전 복용시킨 결과 PSG 상 모든 용량에서 불면증 환자군만 SE가 증가하였다.

 

멜라토닌 수용체들

현재까지 밝혀진 멜라토닌 수용체는MT1(melatonin 1a), MT2(melatonin 1b), MT3 3종류가 있으며 이 중 MT1과 MT2 수용체가 일주기리듬과 밀접한 관련이 있다. In vitro 연구에서 MT1 수용체는 시교차상(suprachiasmatic nucleus; SCN) 또는 변연계(limbic system)의 수면 관련 신경세포의 급성 억제(acute inhibition), 즉 수면유도에 관여하며 MT2 수용체는 일주기리듬의 위상변환(phase shifting)과 일주기일치(circadian entrainment)에 주로 관여하는 것으로 보고되었다. 그러나 in vivo 연구 결과를 보면 이들 기능의 명확한 구분은 모호하다.

 

멜라토닌 관련 약물들의 수면유도 효과

멜라토닌과 관련하여 최근 멜라토닌의 작용기간 연장과 수용체에 대한 친화도를 높이기 위한 약제들이 사용 혹은 개발 중이며 대표적인 것으로서 Prolonged release melatonin(Circadin), Ramelteon(Rozerem), Agomelatine(Valdoxan), Tasimelteon, TIK-301(beta-methyl-6-chloromelatonin) 등이 있다.

 

▲ Prolonged release melatonin

약물학적 용량의 멜라토닌 투여에도 불구하고 수면유도 효과가 불충분했던 이전의 일부 연구 결과들은 멜라토닌의 매우 짧은 반감기 혹은 적은 용량 때문인 것으로 설명되고 있다. 9명의 불면증상을 동반한 우울증 환자를 대상으로 서방형 멜라토닌 5-10mg을 항우울제와 병용 투여한 결과 우울증 호전 정도와 무관하게 주관적인 불면증상이 감소하였다. 55세 이상의 일차불면증 환자 334명을 대상으로 한 무작위 이중맹검 위약-대조군 연구에서 prolonged release melatonin은 수면의 질, 아침 각성도(morning alertness), SOL, 삶의 질이 개선되었다. Circadin은 European Medicines Agency (EMEA)에서 55세 이상의 일차불면증을 적응으로 하는 수면유도제로 승인되었다.

 

▲ Ramelteon

Ramelteon은 일차불면증에 대하여 FDA 승인을 받았다. Ramelteon은 강력한 선택적 MT1/MT2 수용체 작용제로서 동물실험 결과 이들 수용체에 대한 친화도는 멜라토닌보다 약 3-16배 정도 높고 MT3수용체에 대한 친화도는 100배 정도 낮은 것으로 나타났다. 기타 다른 수용체에 대한 작용은 미미한 것으로 보고되었다. 특히 MT2 수용체보다 MT1 수용체에 더 친화적이기 때문에 수면유도 측면에서 효과적일 수 있다. 반감기는 멜라토닌보다 더 긴 1-2시간이며 연령이 증가할수록 신장에서의 배설이 느려진다. MI, MII, MIII, MIV의 4가지 대사물질이 생성되는 것으로 알려져 있는데 이 중 MII는 ramelteon보다 MT1/MT2 수용체에 대한 친화도는 10배 정도 낮지만33) 혈중농도가 20-100배 높기 때문에 임상적으로 가장 의미가 있는 대사물질이다. 다음의 기존 여러 연구들에서 ramelteon의 수면개선 효과를 보고하였다.

 

동물 연구

Cat을 대상으로 ramelteon 투여 시 각성도가 감소되었으며 NREM 수면이 증가되어 6시간 지속되었다. 반면 멜라토닌 투여 시에도 NREM 수면이 증가되었지만 2시간 정도만 지속되어 ramelteon의 경우 보다는 덜하였다.36) Monkey를 대상으로 ramelteon 0.03, 0.3 mg/kg을 오후 6시에 투여시킨 결과 별다른 부작용 없이 SOL이 감소하고 TST가 증가하였다. 멜라토닌 0.3, 1, 3mg/kg 투여한 경우 비록 SOL이 감소하였으나 유의한 정도는 아니었고 TST는 별 차이가 없었다. Zolpidem 1, 3, 10, 30mg/kg 투여한 경우 SOL은 차이가 없었으며 TST는 고용량(30mg/kg) 투여한 경우에서만 증가하였으나 진정 및 근육이완 등의 부작용이 나타났다. 뇌파spectrum 상 ramelteon과 멜라토닌의 경우 정상수면 양상을 보인 반면 zolpidem의 경우 정상수면과 상이한 차이가 있었다. Rhesus monkey를 대상으로 한 연구에서 1년 간 ramelteon 투여 후 중단시킨 결과 남용이나 의존이 유발되지 않았다.

 

임상 연구

602명의 성인을 대상으로 일시적 불면증(transient insomnia) 상태에서 ramelteon 16, 64mg을 취침 30분 전에 복용시킨 연구 결과 모든 용량에서 SOL이 감소하고 TST가 증가하였다. Ramelteon 64 mg을 복용시킨 경우 다음날 아침 주관적인 장애를 호소하였다.

107명의 만성일차불면증 환자들을 대상으로 ramelteon 4, 8, 16, 32mg을 1일 간 교차 복용시킨 결과 모든 ramelteon 용량에서 PSG 상 지속수면잠복기(latency to persistent sleep; LPS)가 감소하였고 TST가 증가하였으며 다음날 잔여 효과는 나타나지 않았으며 65세 이상의 만성일차불면증 환자 100명을 대상으로 ramelteon 4, 8mg을 2일간 교차투여 한 연구에서도 두 용량 모두 PSG 상 같은 결과가 나타났다. 289명의 건강한 성인을 대상으로 일시적 불면증 상태에서 ramelteon 8, 16 mg을 1일 복용시킨 연구에서는 8 mg 복용시킨 경우 LPS가 감소하고 TST가 증가하였으며 16 mg 복용시킨 경우 TST가 증가하였다. 또한 다음날 오전 정신운동, 기억력, 인지기능에 영향을 주지 않았다.

Ramelteon은 장기복용 시에도 수면유도 효과가 지속되는 것으로 나타났다. 65세 이상의 만성일차불면증 환자 829명을 대상으로 ramelteon 4, 8mg을 5주 간 야간에 복용시킨 결과 5주 내내 SOL이 감소하였으며 TST는 1, 3주 때 증가하였다. 405명의 성인 만성일차불면증 환자를 대상으로 ramelteon 8, 16 mg을 5주간 복용시킨 결과 LPS는 1, 3, 5주 때 감소되었고 TST는 1주 때만 감소되었다. 18세 이상의 만성일차불면증 환자 451명을 대상으로 ramelteon 8mg을 6개월 장기복용시킨 결과 별 부작용 없이 PSG 상 1주, 1, 3, 5개월 후 LPS가 감소되었다.

이상의 연구 결과를 보면 ramelteon 4-8 mg 경구투여는 불면증 기간이나 투여 기간에 무관하게 전반적으로 LPS를 감소시키고 TST와 SE는 증가시키는 효과가 있으며 유의한 부작용은 동반되지 않는 것으로 나타났다.

 

▲ Agomelatine

Agomelatine은 경구 복용 1-2시간 후 혈중 최고농도에 도달한다. 반감기는 1-2시간이며 S-21540 혹은 세로토닌과 유사한 S-21517로 대사된 후 소변으로 배출된다. 두 대사물질 모두 멜라토닌 수용체에 대한 친화도는 없으며 S-21517 경우만 agomelatine과 유사한 정도의 5HT2C 수용체 친화도를 갖는다. Agomelatine은 MT1/ MT2 수용체 작용제(agonist)로서 MT1/ MT2 수용체 친화도는 멜라토닌과 유사하다. 또한 agomelatine은 세로토닌 수용체에 길항 작용(antagonism)하는 특징을 갖고 있는데 5HT2C 수용체에는 강한 친화도를 보이며 5HT2B 수용체에는 미약한 정도이고 5HT1A, 5HT2A 수용체에는 거의 친화도를 보이지 않는다. 그 외 muscarine, histamine, adrenaline, dopamine 수용체들에는 친화도가 거의 없다. Agomelatine은 여러 동물실험 및 임상실험을 통하여 항우울 효과가 있는 것으로 나타났으며 주요우울장애에 대하여 EMEA 승인을 받았다. Agomelatine의 항우울 작용은 5HT2C 수용체 길항 작용과 관련이 있는 것으로 알려져 있다.

수면장애는 우울증의 주 증상 중의 하나이자 위험인자라는 점에서 우울증 치료에서 중요한 의미를 갖는다. 이상적인 항우울제는 야간에 SOL과 WASO를 감소시킬 뿐 아니라 주간활동 중 상쾌함, 각성상태를 증진해야 한다. 그러나 기존의 많은 항우울제들은 불면증상, 주간졸리움을 유발하는 등 수면 문제를 악화시킬 수 있다. 기존의 여러 연구에서 agomelatine이 우울증과 관련된 수면장애에 효과가 있는 것으로 알려졌다. Rat을 대상으로 한 연구에서 어두워지기 직전 agomelatine 10, 40mg/kg을 투여 시 렘(rapid eye movement; REM) 수면과 서파 수면(slow wave sleep; SWS)이 증가하였고 각성상태는 감소하였다. 젊은 건강 성인을 대상으로 하여 agomelatine 5, 100mg을 투여한 결과 PSG 상 비렘(non-rapid eye movement; NREM) 수면의 항상성 변화 없이 REM 수면과 각성 경향이 증가되었다.63) 25명의 우울증 환자에게 agomelatine 25mg을 6주 간 투여 시 REM 수면의 변동 없이 SE, 수면시작-각성 시간 (time awake after sleep onset), 총 SWS가 증가되었으며 332명의 우울증 환자를 대상으로 한 연구에서 agomelatine 25-50mg을 6주 간 복용한 경우 venlafaxine 75-150mg을 복용한 경우보다 Leeds Sleep Evaluation Questionnaire(LSEQ)로 측정된 주관적 수면의 질이 더 향상되었다.

Agomelatine의 수면개선 효과는 MT1/MT2 수용체와 5HT2C 수용체를 통하여 밤/낮 주기에 따라 이중성을 보이는 특징이 있는 것으로 추측된다. 취침 전 agomelatine 복용 시 야간에는 멜라토닌 수용체 작용에 의한 수면증진, 수면유지 효과가 5HT2C 수용체 길항 작용에 의한 항수면 효과보다 우세하게 작용한다. 반면 주간에는 역전되어 각성상태를 유도하게 된다는 가설이다.

이상의 연구 결과를 보면 우울증 환자에게 agomelatine 25-50mg 경구투여는 우울증상의 호전과 함께 수면구조의 개선 및 주관적 수면의 질을 향상시키는 효과가 있다고 할 수 있다.

 

▲ Tasimelteon

Tasimelteon은 강력한 MT1/MT2 수용체 작용제로서 친화도는 멜라토닌과 유사하다.

동물실험 결과 반감기는 약 2시간 정도로 멜라토닌보다 길다. 시차를 5시간 앞당겨서 일시적 불면증이 유발된 성인 39명을 대상으로 한II상 임상시험과 411명을 대상으로 한 III상 임상시험에서 tasimelteon 10, 20, 50, 100mg을 투여한 결과 위약군에 비해 SE가 증가했으며 SOL, WASO가 감소하였고 부작용 면에서는 차이를 보이지 않았는데 이는tasimelteon이 일주기리듬수면장애에서 나타나는 일시적 불면증에 치료 효과가 있음을 보여주는 결과이다. 아직 tasimelteon 장기복용 효과에 대한 연구 보고는 없다. Tasimelteon은 FDA에서 광각음성 시각장애인의 일주기 수면-기상 장애를 적응으로 하는 희귀의약품(orphan drug)으로 지정되었다.

 

▲ TIK-301

TIK-301(beta-methyl-6-chloromelatonin)은 MT1/MT2 수용체 작용제이다. 현재 II상 임상시험 중에 있다. 8명의 건강 성인을 대상으로 위약, TIK-301 20, 40, 100 mg을 증량 투여한 결과 반감기는 약 1시간이었으며 TIK-301 모든 용량에서 졸리움을 유발하였고 저체온, 저혈압, 서맥 등의 부작용은 동반되지 않았다. 또한 40명의 일차불면증 환자를 대상으로 위약, 20, 50, 100mg을 교차 투여한 결과 PSG 상 모든 용량에서 수면잠복기가 개선되었으며, 주관적으로 측정된 수면잠복기는 50, 100mg 용량에서 개선되어 TIK-301의 수면유도 효과를 보고하였다. TIK-301은 FDA에서 광각음성 시각장애인이나 지연발생운동이상증(tardive dyskinesia)의 일주기리듬수면장애를 적응으로 하는 희귀의약품으로 지정되었다.

 

▲ IIK7

IIL7는 선택적인 MT2 수용체 작용제로서 MT1 수용체보다 90배 친화도가 높다. MT2 수용체에 대한 친화도는 멜라토닌보다 6배 더 높다. Rat를 대상으로 IIL7를 투여한 결과 REM 수면 변화 없이NREM 수면시작잠복기는 감소하고 NREM 수면시간은 일시적으로 증가하였다.71) 이 결과는 MT2 수용체가 급성 수면유도 효과에 관여할 수 있으며 수면유도제로서의 IIL7가능성을 암시한다.

 

결론

멜라토닌은 수면개선 효과를 갖고 있으나 짧은 반감기로 인하여 실제 임상에서 사용 시 효과가 감소하는 것으로 보인다. 이를 보완하기 위하여 서방형 제제 및 다양한 멜라토닌 수용체 작용제들이 개발되고 있다. Prolonged release melatonin과 ramelteon은 일차불면증이 적응이 되며 agomelatine은 우울증 환자에서 항우울 효과와 함께 수면구조의 개선 효과가 있다. Tasimelteon은 일주기리듬수면장애에서 나타나는 불면증상에 효과적이다. 특히 이러한 멜라토닌 관련 제제들의 수면개선 효과는 55세 이상의 연령층에서 더 효과적이다. 이들 제제들은 유의한 부작용이 없는 점이 큰 장점이라고 할 수 있다. 그러나 이들 제제들의 정확한 기전이 밝혀지지 않았고, 일차불면증에 대한 수면유도 효과 자체에 의문을 제기하는 연구 결과들도 적지 않아 아직 논란의 여지가 있으며, 부작용에 대한 연구가 충분히 이루어지지 않았기 때문에 향후 이에 대한 더 많은 보완 연구가 이루어져야 할 것이다.

 

<논문협조- 대한수면학회>

 

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