[학술특집] 마취제의 신경계 보호와 독작용

연세대학교 의과대학 마취통증의학교실, 마취통증연구소 민경태

1960년대에 들어서서 마취제가 뇌를 허혈로부터 보호한다는 문헌이 보고된 이후 현재에 이르기까지 실험실이나 동물실험으로부터 얻었던 뇌에 대한 보호 효과와 그 기전에 대한 연구가 매우 활발하게 진행되어 왔다. 지금까지의 임상전 실험 결과에 의하면 대부분의 마취제는 농도, 손상의 경중, 손상의 기간 등에 따라 신경손상을 보호되거나 또는 손상을 더 가중시키기도 한다는 상반된 사실이 입증되었다. 그러나 사람에서의 cohort연구에 의하면 마취제에 의한 손상은 유, 소아에게는 후일 학습장애와 행동장애를 초래할 수도 있고, 퇴행성 뇌질환이 발병하기 시작하는 노인에게는 인지능력의 저하를 초래할 수 있다는 조심스런 의견이 제시되기도 하였지만 뚜렷한 상관관계를 밝힌 연구결과는 없었다.

최근, 마취제의 신경 독성의 가능성에 대한 관심은 기초과학자나 마취과 의사, 환자뿐 아니라 사회단체와 국가적인 차원에서도 매우 높아지고 있다. 임상전 연구에서도 뇌보호나 뇌손상을 보이는 여건들이 점차 밝혀지고 있어 이런 임상전 여건들이 임상에 적용될 수 있기를 희망하지만, 뇌손상을 입었거나 손상이 예상되는 환자의 새로운 마취지침이 아직 제시된 바 없다. 머지않은 시기에 마취제에 의한 극단적인 두 효과가 발생하는 기전이 보다 구체적으로 규명되어 새로운 마취지침서가 개발되기를 희망한다.

마취제와 신경독성

마취제의 신경독성은 뇌의 발달이 진행 중인 영, 유아 시기와 뇌의 퇴행이 염려스러운 노인에게 특히 문제가 될 수 있다.

뇌발달이 진행되는 연령에서 통증이 뇌발달에 미치는 영향과 유아기 통증조절의 필요성 마취제는 동물실험에서의 유아기의 뇌신경세포들을 죽음에 이르게 하거나 발달을 저해하여 영구적으로 신경인지능력이 저하가 진행된다는 증거가 많이 나타났다. 이런 결과들은 마취제가 인간에서도 유사한 영향을 미칠 수 있음을 시사한다. Neuroplasticity와 synaptogenesis 등을 통해 감각, 운동의 뇌 발달이 이루어지는데, 뇌의 발달과정에서 free nerve ending이 발달하기 시작하는 임신 7주 이후부터 통증을 느낄 수 있으며 thalamo-cortical connection이 임신 12−16주부터 임신 25주에 이르러 완성되므로 해부학적으로나 생리학적으로 태아는 이 시기에 통증을 느끼게 된다. 한편, 이 시기에는 antinociception을 담당하는 descending inhibitory neurons의 연결이 이루어지지 않아 통증을 더욱 민감하게 느끼게 되므로 preterm baby는 full term baby보다, term infant는 old children보다 통증을 더 느끼게 된다. 이 시기의 심한 통증을 느끼게 되면 dorsal horn의 lamina II에서 통증을 수용하는 C fiber 영역이 넓어지게 되어 hyperalgesia를 초래하고, 심한 통증은 cortex, thalamus, hypothalamus, amygdaloid, hippocampus 등의 뇌세포를 죽게 하여 기억력장애와 같은 인지장애를 초래할 수 있으므로 태아 또는 유아기전 후 시기에도 적절한 통증조절이 필요하다고 한다.

Opioid 수용체는 주로 Aβ, Aδ, C fiber에서 발현되는데, 출생 시 morphine은 Aδ와 C fiber를 통해 전달되는 thermal stimulation보다 Aβ, Aδ, C fiber를 통해 전달되는 mechanical stimulation에 대해 더 효과적으로 작용한다. 그러나 흥미롭게도 통증에 관여하는 또 다른 NMDA 수용체 길항제인 ketamine은 female에서만 통증완화 효과가 있고 morphine은 male에서 통증완화 효과가 뚜렷해서 성별에 따라 차이가 났다.

마취제가 뇌 발달에 미치는 영향에 대한 in vivo, ex vivo 및 in vitro 동물실험 GABAA 수용체와 NMDA glutamate 수용체에 작용하는 마취제들은 세포사멸을 초래하는 신호물질들을(Bax, p53, hypoxia inducible factor-1a) up-regulation 시키고 세포가 생존케하는 신호물질들을(pERK, BclxL, Bcl-2) down-regulation함으로써 뇌세포의 degeneration를 유도하고, synaptogenesis와 neurogenesis를 억제하여 장기적으로 인지능력에 영향을 미칠 수 있다는 연구결과들이 많이 보고되고 있다. 이런 현상은 개체 발생학적으로 설명되기도 하는데, 이온 운반 단백질이 발현되는 시기인 생후 2주 이내에는 세포내외의 염소 이온의 차이가 성인과는 달리 마취제에 의해 GABA 수용체가 활성화되면 신경회로망이 흥분상태로 된다는 것이다.

포유류를 포함한 많은 동물실험에서 마취제나 알코올에 의한 신경 독성효과는 apoptotic neurodegeneration에 의하여 나타나는 것이 증명되었으며 isoflurane을 생후 7일된 쥐의 뇌세포에게 투여하면 apoptosis에 의하여 neurodegeneration이 나타나고, 생후 4개월에 이르러 학습과 기억장애를 초래하였다. Isoflurane은 사람과 유사한 갓 태어난 원숭이 뇌에서도 degeneration을 초래하였으므로 사람에서도 유사한 결과가 나타날 가능성이 있다고 하였다. 그러나 7일된 쥐의 뇌세포에서는 1 MAC의 isoflurane을 1시간 동안 투여하여도 degeneration이 유발되지 않았고 2시간 투여하였을 때는 neurodegeneration이 초래되었음에도 불구하고 장시간 후에 인지장애 후유증으로 남지는 않았다. 임상마취의 농도에서 쥐의 세포와는 달리 human neuronal cell line에서는 neurodegeneration이 나타나지 않았기 때문에 사람에게 마취제의 사용이 neuroapoptosis를 유발하고 나아가 오랜 시간에 걸쳐 인지능력의 저하를 유발하는지는 명확하지 않다.

Isoflurane은 신생 쥐의 뇌세포에서 neurotrophic support를 억제하여 dendrite spines과 synapse의 density를 감소시키므로 synaptogenesis도 억제하는 것이 밝혀졌다. 출생 후에도 세포의 50−70% 정도는 생성과 사멸이 지속적으로 일어나는데, isoflurane은 학습능력과 연관이 있는 hippocampus의 neurogenesis를 억제하였다. Hippocampus의 dentate에서

마취제에 노출 시 neurogenesis가 억제되어 learning과 memory 기능이 저하되는 것이 밝혀졌지만 hippocampus에서 마취제에 의한 neurogenesis 억제가 생후 얼마 동안 지속되는지는 확실하게 밝혀지지 않았으므로 사람의 연구에서 적용하는 것은 더욱 힘들다. 왜냐하면 동물의 연령과 이에 해당하는 사람의 연령을 정확하게 추론하는 것이 매우 힘들기 때문이다.

뇌발달이 진행되는 연령에서의 임상관찰

뇌조직이 형성되는 시기의 통증과 마취 경험은 neuroplasty와 synaptogenesis를 억제함으로써 후에 행동장애와 인지장애를 초래하였음을 밝혔던 동물실험 결과들이 사람에게도 적용되는지 규명하기 위한 cohort 연구들이 발표되었다. 생후 3개월 이내에 외과적 수술을 경험하였던 환아는 그 후 2년 이내에 다음 수술을 받을 때 수술을 받지 않았던 환아에 비해 많은 양의 진통제가 필요하였으며, 이전에 경험했던 통증이 뇌조직의 형성에 영향을 미쳐 hyperalgesia 상태로 발전할 수 있다고 하지만, 사람에서도 통증의 경험여부가 후일 인지능력에 영향을 미치게 될 정도로 마취제에 민감하게 반응하는 시기가 존재하는지 의문을 갖게 되었다. 동물의 연령에 상응하는 사람의 연령을 정확하게 유추하는 것이 쉽지 않으나, 설치류의 뇌가 synaptogenesis의 절정이 출생 후 11−16일이 지나서 이루어지고 synaptogenesis는 출생 32일까지 진행되므로 사람에게 마취제가 민감하게 작용할 수 있는 연령은 생후 2세까지로 추정하고 있다. 동물의 종(species)에 따라 착상 후 뇌 발달이 이루

어지는 시기와 이에 상응하는 사람의 임신주기는 인터넷에서 얻을 수 있다(http://www.translatingtime.net). 따라서 생후 2년 이내에 마취를 받은 환아들을 통하여 이후의 인지능력에 미치는 연관성을 관찰한 의하면 2회 이상의 마취경험이 있거나 총 마취시간이 2시간을 초과한 경우 이후의 학습능력을 저하시킬 소지가 있었지만 통계학적으로 의의를 갖기 위해서 많은 표본수를 필요로 하였다. Medicaid program을 통한 후향적 cohort study에서도 생후 3년 전에 탈장수술을 받았던 환아는 수술을 받지 않았던 환아에 비해 발달과 행동장애를 보일 위험이 60% 더 높은 것으로 나타났다. 그러나 네덜란드의 국가조사에 의하면 성별, 출생 시 체중, 부모의 연령과 교육 정도 등의 인자들을 통제하였을 때 1세 이하에 탈장 수술을 받은 환아들이 15−16세의 학습능력에 크게 영향을 미치지 않았고, 1,143쌍의 일란성 쌍둥이를 대상으로 한 cohort 연구에서도 3세 이전과 3−12세에 경험한 마취경력이 12세에 측정된 학습능력에 영향을 미치지 않았으므로 사람의 인지능력과 마취제의 연관성은 확실하지 않다.

따라서 영, 유아 시기의 환아에게 마취로 인해 뇌기능의 저하를 초래하는지 아직 명확하지는 않으며 출생 후 어느 시기까지 마취와 통증에 취약한지도 확실하지 않으므로 추후 연구가 필요하며, 뇌 발달이 진행 중인 시기에 부적절한 통증조절 또한 뇌 발달의 저하를 초래 할 가능성이 있으므로 유, 소아에게 적절한 깊이의 마취가 필요할 것이다.

노인환자에서의 신경독성

노인환자에서 마취와 수술은 신경학적 이상의 한 형태로 delirium이 흔히 나타난다. 그러나 고령 자체가 수술 및 마취의 경험과는 무관하게 질환이나 장애로 인해 병원에 입원하는 것 자체가 인지장애를 발생시킬 수 있는 독립적인 위험인자로 알려져 있다. 노인에게는 sedation이 delirium을 유발시킬 수 있으므로 마취가 delirium과의 연관이 있을 것임을 짐작할 수 있으나 아직 명확하지 않다. 특히, 흔히 수술 후에 나타날 수 있는 인지장애, 즉 postoperative cognitive dysfunction(POCD)는 마취제가 뇌세포에 대해 직접독성으로 작용하여 나타나는지 또는 노인의 퇴행성 뇌질환인 Alzheimer disease(AD)의 발병을 촉진시키거나 유발시킴으로써 나타나는지 의심은 가지만 명확하게 밝혀지지 않고 있다.

동물실험에서 나타난 신경독성 고령에 해당하는 18개월 난 쥐에게 4시간 동안 isoflurane을 투여하면 2주와 3개월 후에 학습과 기억능력이 저하되는 반면, 마취제를 투여하지 않은 쥐에서는 변화가 없었는데, 이들 쥐의 hippocampus와 neocortex의 protein lysate analysis에 의하면 NMDA 수용체(NR2B subunit)의 발현이 증가하고 extracellular signal-regulated kinase1/2 (ERK1/2)가 감소하였다. 또한 in vitro나 ex vivo 실험에서 isoflurane은 endoplasmic reticulum (ER)에 위치하는 IP3 수용체를 활성화시켜 세포내 칼슘이온을 증가시키고 mitochondria dysfunction을 초래한다. 이와 같이 세포내 칼슘이온농도가 증가하면 세포사멸이 발생하지만, 칼슘이온증가가 수술 후 인지능력의 변화로 이어지는지는 명확하지 않다. 생후 5개월 된 쥐에게 isoflurane이나 sevoflurane을 투여하면 apoptosis를 유도하는 caspase 3가 활성화되고 AD에서 특징적으로 나타나는 양상인 뇌조직 내 Aβ 단백질의 축적과 tauphosphorylation의 증가가 나타나므로 POCD의 발생은 AD의 발병과 연관성이 있을 수 있음이 제시되기도 하였다. AD와 Huntington disease는 neuroinflammation에 의해 악화가 되므로 마취제가 뇌조직의 염증반응에 미치는 영향에 관한연구들이 진행되었다. Isoflurane은 proinflammatory material인 TNF-a, IL-6 IL-8 등을 증가시켰으며 wild type의 쥐에서는 염증반응물질이 증가하지 않았지만 transgenic AD rat에서 염증반응 물질들이 증가하였으므로 isoflurane은 neuroinflammation을 유발시켜 AD의 발병을 촉진 시킬 수 있다고 하였다. 그러나 마취와 수술이 염증반응을 촉진시킨다고 하여 POCD로 이어지는지 확실하지 않다. 왜냐하면 Stratmann은 isoflurane을 고령화된 쥐에게 투여함으로써 AD와 유사한 양상의 병리적 변화를 관찰하였지만 학습과 기억력의 저하를 초래함을 관찰하지 않았기 때문이다.

신경독성에 관한 임상연구

심장수술을 받는 노인환자들은 수술 후 3개월에 POCD 발생율이 10%에 달하는데 반해 수술을 받지 않은 노인의 경우 4% 정도로 낮다. 따라서 심장수술은 인지기능저하와 연관이 있을 것으로 여겨져 왔다. 그러나 on pump와 offpump로 coronary artery bypass surgery를 시행 받은 환자들을 대상으로 수술 1년 후에 인지기능검사를 하였을 때 두 가

지 수술 방법 간에 인지장애의 차이가 없었으므로 심폐 우회술과 연관된 저산소증이나 색전이 신경학적 손상과는 연관이 없는 것으로 생각하게 되었다. 그렇다면 심장수술후 인지기능의 저하를 일으키는 원인이 무엇인지 의문이 남는다. International Study of Post-operative cognitive dysfunction(ISPOCD) 연구에 의하면 심장수술 이외의 수술을 받은 환자들에게 인지기능 저하를 유발시키는 인자들로서 나이와 반복된 수술, 교육 정도, 감염, 호흡부전 등이 제시되었다. 50세 이상의 환자가 전신마취를 시행 받으면 퇴행성 뇌질환인 AD로의 이환이 빨라진다는 연구결과가 있었지만, population based case-control study에 의하면 흡입 마취를 한다고 해서 AD로 발병이 진행되지는 않으며 진단되지 않았던 AD의 발병을 촉진시키지도 않았다. 관상동맥수술과 고관절 치환술을 받은 60세 이상의 644명의 환자들을 대상으로 한 Evered의 연구에 의하면 수술 후 7일의 인지장애는 심장수술의 경우 43%로 고관절 치환술의 17%에 비해 높지만, 3개월 후에는 두 경우 모두 17% 정도로 차이가 나지 않았다. 고령의 환자들은 오히려 병의 경중을 떠나 입원자체가 인지기능의 저하를 초래한다고 하여 수술의 종류나 마취의 정도가 POCD 발생율과 연관이 없다는 연구결과도 있었다.

마취제와 신경보호 효과

Carotid endarterectomy 수술 시 cyclopropane마취는 brain ischemia가 발생하는 carotid artery occlusion 시간을 연장시켰다는 보고가 1963년에 있은 이후 동물실험에서 마취제들의 신경보호 작용이 입증되었다. 그러나 ischemic insult를 받은 후 조직의 손상과 치유의 과정은 동시에 나타나며 시간이 지남에 따라 각각 다른 반응들이 순차적으로 또는 병행하여 나타나는데, excitotoxicity와 antiapoptosis가 수분에서 수시간에 걸쳐 나타나고, 이어서 염증과 apoptosis와 antiinflammation과 antiapoptosis가 수시간 후부터 수일에 걸쳐 나타나고, 이 후에는 repair 과정이 수일에서 수주에 걸쳐 발생한다. 이런 반응들은 주변조직으로까지 영향을 미치는데, 궁극적으로 기능적 손상의 정도는 구조적인 손상의 크기에 비례하지 않게 되는 이유가 된다(Fig. 1). 손상과 치유가 이런 과정을 거쳐 나타나므로 마취제에 의한 신경보호 효과를 입증하기 위해서 적어도 long-term effect의 관찰을 요한다. Kawaguchi 등은 쥐에게 70분 동안 middle cerebral artery occlusion (MCAO)을 하면서 1.5 MAC isoflurane을 투여한 군은 isoflurane 을 투여하지 않은 대조군에 비해 2일 후에는 infarct 크기를 줄였지만 2주 후에는 차이가 나지 않았으므로 isoflurane은 뇌손상을 예방하지 못하고 단지 뇌손상을 지연시킨다고 하였다. 이에 반해 MCAO 50분 또는 80분 동안 1.8% isoflurane을 투여함으로써 수술 후 8주까지 infarct volume이 감소하는 효과를 관찰하였으며, isoflurane의 이런 보호효과는 MCAO를 영구적으로 결찰한 경우 보다 일시적으로 결찰한 경우에 더 우수하였다.

흡입마취제가 어떤 형태의 손상에 대해 뇌 보호 작용을 가진다면 그 기전은 뇌의 대사량을 감소시키면서 뇌 혈류를 증가시켜 회복을 빠르게 하거나 손상이 가해진 후 치유와 함께 진행되는 공간적, 시간적인 과정에 영향을 미칠 것으로 생각된다. 즉, 마취제는 glutamate 수용체를 억제하고, 세포내 칼슘농도를 조절하여 손상 후 세포 스스로 치유할 수 있는 능력을 향상시키는 효과들이 입증되었다. 이런 작용 외에 incomplete ischemic rat 실험에서 isoflurane이나 desflurane은 fentanyl/아산화질소에 비해 혈중 catecholamine을 낮게 유지하여 infarct 크기가 작을 뿐만 아니라 수술 후 3일까지 신경학적 점수도 우수하였다.

마취제들의 신경 보호 또는 신경 손상 효과가 실험조건에 따라 다르게 나타나고 있음이 여러 실험에서 증명되고 있는데, 최근 human neuroprogenitor cell line을 이용한 연구에서 저농도의 isoflurane에 45분 정도 짧게 노출시키면 세포의 proliferation과 differentiation이 촉진되지만 고농도에 2시간 이상 노출시키면 세포손상이 일어나고 세포 proliferation도 억제되었다. 또한 저농도의 isoflurane에 짧은 시간동안 미리 노출시킴으로써 고농도 isoflurane에 장시간 노출에 의한 손상을 줄이는 preconditioning 효과도 있었다.

마취제의 이런 효과를 anesthetic preconditioning이라 일컫는데, 마취제를 비롯하여 여러 종류의 경미한(subthreshold) 해로운 외부자극은 세포의 endogenous repairing process를 활성화시켜 연이어 가해지는 강력하고 해로운 자극으로부터 심근, 뇌 등의 여러 조직들을 보호한다는 것이 밝혀졌다.

마취제에 의한 preconditioning 효과는 ischemic preconditioning과 유사하게 free radicals, intracellular calcium, mitogen-activated protein kinase, protein kinase B/Akt, hypoxia inducible factor-1α, calcium/calmodulin dependent protein kinaseII, iNOS와 같은 signaling molecules들의 발현에 영향을 미친다고 알려져 있다(Table 1).

임상연구에 나타난 마취제의 신경보호 효과

Carotid endarterectomy 수술을 받는 환자들은 isoflurane으로 마취를 한 경우 halothane으로 마취한 경우에 비해 carotid occlusion동안 EEG 변화를 보이기 시작하는 뇌혈류량이 더 낮았으며, EEG 변화를 보이는 빈도도 더 낮았다. 뇌혈관질환으로 개두술을 받는 환자를 대상으로 desflurane이나 thiopental를 이용하여 EEG 상 burst suppression을 유도시키면서 일시적으로 뇌동맥을 결찰하는 동안, 뇌조직의 산소분압은 desflurane 마취를 사용한 경우 더 높았고 동맥혈 산소분압은 thiopental 사용시는 30% 감소한 반면 desflurane 사용시는 오히려 70% 정도 높게 유지되었다. 이는 desflurane이 thiopental에 비해 뇌 대사량은 비슷하게 감소시키지만 뇌혈관을 이완시키므로 collateral circulation을 통해 뇌조직으로 관류가 호전되었던 것으로 생각한다. 그렇지만 이런 비교적 단편적인 조건에서의 결과와는 달리 임상에서는 복합적인 요인들이 너무나 많이 개재되어 있으므로 마취제의 뇌 보호 효과를 입증하기가 용이하지는 않다.

흡입마취제의 신경 손상이나 보호효과를 입증하기 위해서는 적어도 수주에서 수개월에 걸친 효과가 나타나야 한다. Lockwood는 simulation data를 이용하여 사람에게 1MAC의 흡입마취제들을 4시간 동안 투여하면 체내에는 아산화질소 28 g, desflurane 26 g, sevoflurane 14 g, isoflurane 15g이 축적되고, 뇌조직으로부터 99.9%가 제거되는데 걸리는 시간은 아산화질소 9시간, desflurane 33시간, sevoflurane 52시간, isoflurane 71시간이 걸리며 체내에는 여전히 4−13%정도가 잔류한다고 하였다. 쥐에게 1.5 MAC의 desflurane을 45분 정도만 투여한 경우는 halothane을 동일 시간동안 투여한 경우와 비교하여 infarct 크기가 차이가 없었으나, 장시간 주입하였을 경우 infarct 크기가 차이가 났는데 이런 결과가 체내에 잔류하는 마취제의 용량 차이로 인해 long-term effect가 다르게 나타났는지 배제할 수 없다.

만약 체내 잔류하는 소량의 마취제에 의해 조직이 반응을 한다면 향후 체내에 잔류하는 시간과 양이 적은 마취제를 선택하게 되고 가급적 최소용량을 사용하기 위해 주의를 기울이게 될 것이다. Chan 등은 BIS-guided care시 BIS를 사용하지 않을 때에 비해 마취제의 사용량을 20−30% 정도 줄일 수 있었고 수술 직후의 delirium과 수술 후 3개월째 POCD의 발생을 40% 정도 낮출 수 있었다고 하였으나 마취제의 사용량의 차이가 장기적인 인지능력의 차이로 나타났는지는 더 많은 연구를 통한 규명이 필요할 것이다.

결 론

‘마취제는 신경조직을 보호하는가? 아니면 해를 끼치는가?’라는 물음에 단순하게 답을 하지는 못할 것 같다. 물론 과거의 마취제들은 조직에 대한 독성이나 가연성으로 인해 시장에서 퇴출되었고, 현재 사용중인 마취약제들은 약효의 발현과 회복이 빠르고 무엇보다도 대사와 관련되어 간, 콩팥의 독성이 적고 대사산물이나 분해산물 역시 안전한 것으로 알려져 이상적인 마취제의 여러 조건에 많이 근접하고 있는 것은 사실이다. 그러나, 최근에는 마취제가 신경계에 미치는 영향, 특히 장기적으로 신경계에 기능적으로 어떤 영향을 미치는지 관심이 많아졌다. 이에 대한 답은 신경계의 발달과정, 신경계가 손상되는 기전, 손상 후 치유에 이르는 기전 등에 대한 연구들이 활발해지면서 가능해졌다.

그러나 아직 아쉽게도 신경계의 연구들이 진행되면서 점차 비록 임상전 연구와 일부 임상연구 결과에서 신경계에 미치는 영향이 보호 또는 독성으로 극단적으로 나타나고 있다고 해서 마취제가 신경계를 보호하거나 손상시키는 한 방향으로만 작용하지는 않는 것 같다. 이런 현상은 햇볕과 수분은 환경을 풍요롭게 하는데 꼭 필요하지만 상황에 따라서 재앙을 초래하는 자연현상에서 쉽게 관찰할 수 있다.

따라서 앞으로의 연구결과에 따라 마취제의 선택이나 마취 전략에 변화를 요구하는 임상환경들이 좀 더 구체적으로 규명되거나 신경계의 손상을 최소화하거나 보호효과가 있는 새로운 마취제의 도입도 기대한다.

<논문협조 -Anesthesia and Pain Medicin 2013 Apr; 008(02)>